ОБМІН ОКРЕМИХ АМІНОКИСЛОТ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №19:

“ОБМІН ОКРЕМИХ АМІНОКИСЛОТ”

 

Актуальність теми: Існує 20 основних амінокислот, кожна з яких має свій шлях перетворення з утворенням специфічних біологічно-активних речовин. Циклічні амінокислоти є джерелом утворення гормонів, медіаторів, біогенних амінів, які регулюють метаболічні процеси всього організму. Проте, можливі генетичні порушення обміну цих амінокислот, що призводять до спадкових захворювань. Знання специфічних шляхів катаболізму амінокислот та можливих генетичних порушень їх обміну важливо для ранньої діагностики спадкових захворювань обміну амінокислот.

Тривалість заняття: 6 годин.

Навчальна мета:

Знати: особливості і патологію обміну ароматичних амінокислот, серину і гліцину, особливості обміну сірковмісних амінокислот, амінокислот з розгалуженими ланцюгами, обмін і біологічну роль креатину та глутатіону.

Вміти: записати реакції обміну окремих амінокислот.

Засвоїти практичні навички: виявити генетичні або набуті порушення обміну амінокислот.

Базові знання

Дисципліна Отримані навички
Органічна хімія Формули та властивості амінокислот

Контрольні питання:

  1. Перетворення безазотистого скелета амінокислот в організмі людини. Глюкогенні та кетогенні амінокислоти.
  2. Обмін фенілаланіну і тирозину. Фенілкетонурія, алкаптонурія, альбінізм.
  3. Обмін триптофану і його патології. Хвороба Хартнупа.
  4. Обмін гліцину і серину. Роль тетрагідрофолату в переносі одновуглецевих залишків. Гіпергліцинемія.
  5. Методи діагностики порушень обміну амінокислот.
  6. Обмін сірковмісних амінокислот; реакції метилювання.
  7. Утворення креатину та креатиніну, клініко-біохімічне значення порушеня їх обміну.
  8. Обмін глутатіону, біологічна роль глутатіону.
  9. Особливості обміну амінокислот з розгалуженими ланцюгами.
  10. Обмін аргініну; біологічна роль оксиду азоту, NO-синтаза.

 

Конспект теми:

Вуглецеві скелети амінокислот після відщеплення аміногруп перетворюються у п’ять продуктів, які залучаються у цикл Кребса і розпадаються до кінцевих продуктів – СО2 і Н2О.

Гліцин, аланін, лейцин, цистеїн, серин, треонін, лізин, триптофан перетворюються на ацетил-КоА; фенілаланін і тирозин – ацетил-КоА і фумарат; ізолейцин – ацетил-КоА і сукциніл-КоА; валін, метіонін – на сукциніл-КоА; аргінін, гістидин, глутамін, глутамат, пролін – 2-оксоглутарат; аспарагін і аспарагінова кислота – в оксалоацетат. При розпаді до кінцевих продуктів – СО2, Н2О і NН3 – амінокислота дає значну кількість енергії, майже таку, як при аеробному окисненні глюкози.

Інтенсивний розпад амінокислот призводить до утворення ацетил-КоА, а звідси – до синтезу кетонових тіл у печінці. Тому амінокислоти поділяють на глюкогенні (утворюють глюкозу в процесі глюконеогенезу) та кетогенні (використовуються для синтезу кетонових тіл). Такий поділ є умовним, оскільки більшість амінокислот – це і глюкогенні (аланін, гліцин фенілаланін, глутамат тощо), і кетогенні (фенілаланін, тирозин, лейцин, цистеїн, серин). Разом з тим, амінокислоти є основними джерелами для інших сполук небілкового походження. Так, гліцин, аспартат, глутамат використовуються у синтезі пуринових і піримідинових нуклеотидів, гему тощо.

ОБМІН СІРКОВМІСНИХ АМІНОКИСЛОТ

2

До сірковмісних амінокислот належать цистеїн, цистин та метіонін. Вони використовуються в синтезі білка або розпадаються до кінцевих продуктів (через ацетил-КоА). Цистеїн замінна амінокислота, синтезується з серину і гомоцистеїну через цистатіонін:

 

1

1 – цистатіонінсинтаза; 2 – цистатіоназа

Розпад цистеїну відбувається окиснювальним шляхом з утворенням цистеїнсульфінової та цистеїнової кислот, які перетворюються на піруват, або є джерелом для утворення таурину. Розпад сірковмісних амінокислот є основним шляхом утворення активної форми сірчаної кислоти – фосфоаденозилфосфосульфату (ФАФС), який використовується для синтезу сульфоліпідів, знешкодженні токсичних речовин тощо. Синтез ФАФС відбувається через проміжну сполуку – аденозилфосфосульфат (АФС).

 

Рис. Катаболізм цистеїну: 1 – цистеїндіоксигеназа [КФ 1.13.11.20]; 2 – сульфіноаланіндекарбоксилаза [КФ 4.1.1.29]; 3 – гіпотауриндегідрогеназа [КФ 1.8.1.3]; 4 – амінотрансфераза [КФ 2.6.1.12];     5 – десульфіназа [КФ 4.1.1.12].

 

Метіонін – незамінна амінокислота, у вигляді активної форми S-аденозилметіоніну використовується як донор метильних груп для синтезу адреналіну, мелатоніну, тиміну, фосфатидилхоліну, бетаїну, креатину саркозину, метильованих білків та нуклеїнових кислот тощо. S-Аденозил­гомоцистенін, що утворюється в реакціях метилювання, гідролізується до аденозину і гомоцистеїну аденозилгомоцистеїназою [КФ 3.3.1.1]. Останній використовується для синтезу цистеїну (основний шлях), або регенерується в метіонін за участі В12-залежного ферменту 5-метилтетрагідрофолат-гомоцистеїнметилтрансферази [КФ 2.1.1.13] та метил-ТГФК.

5-метилтетрагідрофолат синтезується відновленням 5,10-метилентетрагідрофолату флавіновим ферментом 5,10-метилентетрагідро-фолатредуктази [КФ 1.7.99.5]. Реметилування гомоцистеїну може відбуватися в печінці та нирках незалежним шляхом – за участі ферменту бетаїнгомоцистеїнметилтрансферази [КФ 2.1.1.5]. Гомоцистеїн також використовується на синтез цистеїну піридоксиновими ферментами цистатіонін-бета-синтазою [КФ 4.2.1.22] та цистатіонін-гамма-ліазою [КФ 4.4.1.1].

 

 

Цей шлях метаболізму відіграє важливу роль у зменшенні пулу гомоцистеїну плазми крові. Підвищення вмісту гомоцистеїну в плазмі крові знижує інтенсивність процесів метилування ДНК, порушення функції сайленсерів, що супроводжується ендотеліальною дисфункцією, зниженням чутливості судин до ацетилхоліну та відкладанням ліпідів в аорті, а також канцерогенезом. Точкова аутосомна рецесивна мутація гена метилентетрагідрофолатредуктази, а також вітамінний дефіцит (передусім фолієвої кислоти, піридоксину та кобаламіну) – це важливі фактори ризику серцево-судинних уражень.

Креатин, креатинфосфат і креатинін

 

Креатин                      Креатинін                Креатинфосфат

 

Креатин належить до небілкових азотовмісних сполук.

Його синтез проходить у дві стадії за участі трьох амінокислот (аргініну, гліцину і метіоніну) і двох ферментів (гліцинамідинотрансферази [КФ 2.1.4.1] – ГАТ і гуанідинацетатметилтрансферази [КФ 2.1.1.2] – ГАМТ). На першій стадії утворюється гуанідиноцтова кислота із аргініну і гліцину за участі ГАТ:

 

Ця стадія активно проходить у нирках і в підшлунковій залозі.

На другій стадії (у печінці і підшлунковій залозі) відбувається метилювання гуанідинацетату за участі ГАМТ. Донором метильних груп є активна форма метіоніну – S-аденозилметіонін:

 

Утворений креатин розноситься кров’ю у м’язи, де виконує функцію переносника енергії з мітохондрій у цитоплазму. Основний шлях утворення АТФ у м’язах – окиснювальне фосфорилування. Але нагромадження АТФ гальмує процеси його утворення. Тому в м’язах АТФ запасається у вигляді креатинфосфату при дії креатинфосфокінази, яка локалізована в мембрані мітохондрій:

 

Із мітохондрій м’язів креатинфосфат дифундує до міофібрил, де за участі цитоплазматичної креатинфосфокінази регенерує АТФ:

 

Приблизно 2% креатину, що міститься в організмі людини, спонтанно перетворюється у креатинін:

 

У плазмі крові в невеликих кількостях міститься креатин і креатинін (50-80 мкмоль/л). У нирках, печінці і підшлунковій залозі, які синтезують креатин, вміст його невеликий (0,1-0,4 г/кг). Найбільша його кількість – у скелетних м’язах (25-55 г/кг), в серці (15-30 г/кг), у тканині головного мозку (10-15 г/кг).

З сечею виділяється креатин тільки в дітей; у дорослої людини екскретується з сечею креатинін (за добу біля 4,4-17,6 ммоль), причому існує пряма залежність між розвитком мускулатури людини і виділенням креатиніну. Якщо з сечею виділяється креатин, то це свідчить про патологію.

Обмін серину і гліцину

Серин і гліцин належать до замінних амінокислот. Серин синтезується в організмі людини з метаболіту гліколізу – 3-фосфогліцерату шляхом відновлення за участю НАДН. Серин використовується для синтезу фосфоліпідів. Один із шляхів катаболізму серину відбувається через утворення гліцину й активних форм тетрагідрофолієвої кислоти (ТГФК), які використовуються для синтезу нуклеотидів.

Існує 3 шляхи катаболізму гліцину: 1) гліцинсинтазний; 2) через піруват і 3) гліоксилатний. Основний шлях катаболізму гліцину (і серину) – гліцинсинтазним комплексом з утворенням кінцевих продуктів і метилентетрагідрофолату. Гліцин може трансформуватися на піруват через серин, який сериндегідратазою [КФ 4.2.1.13] перетворюється на кетокислоту. Недостатність гліцинтрансамінази [КФ 2.6.1.4] і порушення окиснення гліоксилату у форміат призводить до спадкового захворювання – первинної гіпероксалурії, що супроводжується підвищеною екскрецією оксалату з сечею, утворенням оксалатних каменів у сечовивідних шляхах, розвитком нефрокальцинозу. Смерть у дитячому віці настає через ниркову недостатність або гіпертонію.

 

 

Рис. Шляхи катаболізму гліцину.

Гліцин використовується для синтезу серину і треоніну, білків, глутатіону, креатину, парних жовчних кислот, гему, пуринових нуклеотидів, глюкози в реакціях глюконеогенезу, знешкодженні бензойної кислоти (гіпурова кислота), розпадається до кінцевих продуктів.

 

Обмін триптофану

Триптофан – незамінна амінокислота і в організмі людини не синтезується. Є два шляхи катаболізму триптофану – серотоніновий (1%) і кінуреніновий (понад 95%).

 

 

 

 

 

Рис. Шляхи катаболізму

               триптофану.

 

 

 

 

За серотоніновим шляхом синтезується серотонін, який метаболізується до оксііндолоцтової кислоти, яка виділяється з сечею. Екскреція цієї кислоти збільшується при злоякісній карциномі кишечника. Кінуреніновий шлях перетворення триптофану завершується утворенням НАД+. Перетворення триптофану розпочинається за участі фермента триптофан-2,3-діоксигенази [КФ 1.13.11.11]. Формілкінуренін, що утворюється, гідролізується формілкінуреніназою [КФ 3.5.1.9] на мурашину кислоту і кінуренін. Кінуренін окиснюється на 3-оксикінуренін і через ряд послідовних реакцій перетворюється на хінолінову кислоту, яка є попередником для синтезу НАД+. Спадкові порушення всмоктування триптофану (хвороба Хартнупа) проявляються пелагроподібними симптомами.

 

Обмін гістидину

Гістидин – незамінна амінокислота. Декарбоксилювання гістидину призводить до утворення гістаміну, а розпад гістидину до кінцевих продуктів відбувається через 2-оксоглутарат.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. Катаболізм гістидину.

 

 

Специфічні шляхи катаболізму гістидину включають: 1) його внутрішньомолекулярне дезамінування гістидазою [КФ 4.3.1.3] з утворенням уроканату; 2) перетворення останнього уроканатгідратазою [КФ 4.2.1.49] (уроканазою) призводить до утворення імідазолонпропіонату; 3) гідролітичне розщеплення останнього (фермент імідазолпропіонатамідогідролаза [КФ 3.5.2.7]) супроводжується утворенням форміміноглутамату; 4) за участі ферменту глутаматформімінотрансферази [КФ 2.1.2.5] утворюється глутамат і активна форма фолієвої кислоти – формімінотетрафолат. Трансамінуванням глутамат перетворюється на 2-оксоглутарат.

Гістидинемія – метаболічне порушення катаболізму гістидину, пов’язане з дефектом ферменту гістидази, супроводжується гістидинемією, розумовою відсталістю, дефектами мови, підвищенням екскреції імідазолпірувату (утворюється як альтернативний шлях переамінування гістидину і з феріхлоридом дає як і фенілпіруват, зелене або синьо-зелене забарвлення). Екскреція з сечею гістидину у вагітних може бути пов’язана зі зміною функції нирок.

 

Обмін фенілаланіну і тирозину

Фенілаланін – незамінна амінокислота, її катаболізм за умов норми відбувається через синтез тирозину під дією ферменту фенілаланін-4-монооксигенази [КФ 1.14.16.1]. Генетичний дефект цього ферменту викликає переамінування амінокислоти з утворенням фенілпірувату і фенілацетату, які у надлишку виділяються з сечею і обумовлюють назву захворювання – фенілкетонурія.

Рис. Шляхи катаболізму фенілаланіну і тирозину:

1 –тирозинтрансаміназа [КФ 2.6.1.5]; 2 – гідроксифенілпіруват-діоксигеназа [КФ 1.13.11.27]; 3 – гомогентизат-1,2-діоксигеназа [КФ 1.13.11.5]; 4 – малеїлацетоацетат-цис-транс-ізомераза [КФ 5.2.1.2]; 5 – фумарилацетоацетатгідролаза [КФ 3.7.1.2].

 

Фенілаланін і тирозин використовуються в синтезі білка, катехоламінів, тиреоїдних гормонів, пігменту меланіну. Катаболізм амінокислот до кінцевих продуктів відбувається через ацетоацетат, тому фенілаланін і тирозин належать до кетогенних амінокислот.

Обмін аргініну

Аргінін – напівзамінна амінокислота, утворюється в орнітиновому циклі сечовиноутворення. Використовується в біосинтезі білка, креатину. В тромбоцитах, клітинах ендотелію судин, шлунково-кишкового тракту, нервової та імунної систем, є джерелом для утворення оксиду азоту (ІІ) – NO, який виконує роль біорегулятора. Реакцію каталізує NO-синтаза [КФ 1.14.13.39]:

 

Мономер NO-синтази містить декілька кофакторів і простетичних груп: ФАД, ФМН, тіолатзв’язаний гем, тетрагідрофолат, Са2+, кальмодулін. За наявності всіх компонентів фермент димеризується й перетворюється на активну форму.

Біосинтез замінних амінокислот

У тканинах людини можливий біосинтез тільки замінних амінокислот, незамінні повинні надходити з їжею.

Вихідними речовинами для біосинтезу замінних амінокислот є проміжні продукти розпаду вуглеводів (3-фосфогліцерат, піруват), метаболіти циклу Кребса (оксалоацетат, 2-оксоглутарат), і незамінні амінокислоти (фенілаланін). Наприклад, аланін, аспартат, глутамат утворюються шляхом трансамінування з кетокислот пірувату, оксалоацетату, 2-оксоглутарату; тирозин утворюється з незамінної амінокислоти – фенілаланіну; серин, гліцин, треонін взаємоперетворюються за участі ферментів треонінальдолази та серин-гідроксиметилтрансферази.

 

СПАДКОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ОКРЕМИХ АМІНОКИСЛОТ

Спадкові хвороби обміну амінокислот займають особливе місце у величезному спектрі генетично обумовлених патологій дитячого віку. Більшість з них після більш чи менш тривалого практично безсимптомного періоду майже незмінно призводять до важких порушень психомоторного, а нерідко і фізичного розвитку дітей.

Нині розрізняють 4 типи аномалій обміну амінокислот:

  1. Спадкові порушення обміну амінокислот, які супроводжуються збільшенням їх концентрації у крові та сечі (фенілкетонурія та її варіанти, гістидинемія, триптофанурія, гіперлізинемія, гіпертирозинемія тощо). У хворих дітей виявляється збільшення вмісту відповідної амінокислоти у крові та сечі.
  2. Спадкові порушення обміну амінокислот, які супроводжуються підвищенням їх екскреції з сечею без зміни їх вмісту у крові (гомоцистинурія, цистатіонурія тощо). У цій групі внаслідок зворотнього всмоктування у нирках не відбувається значного збільшення у сироватці крові амінокислот, метаболізм яких блокований.
  3. Спадкові порушення системи транспорту амінокислот. До цієї групи належать захворювання, розвиток яких обумовлений зниженням реабсорбції певних амінокислот у нирках та кишечнику (цистинурія, гіпергліцинурія тощо).
  4. Вторинні гіпераміноацидурії, які виникають найчастіше як результат вторинних тубулярних порушень.

 

ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ (фенілпіровиноградна олігофренія) – це спадкове захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму амінокислот, яке призводить до ураження, головним чином, ЦНС. Частота захворюваності фенілкетонурією коливається від 1:4560 (Ірландія) до 1:100000 (Японія). У Росії, Україні, республіці Бєларусь – 1:8-10000 новонароджених. Хвороба практично не зустрічається серед євреїв-ашкеназі і негрів. Захворювання діагностується майже однаково часто як у хлопчиків, так і у дівчаток, проте у дівчаток дещо частіше. Хворі діти нерідко народжуються від здорових батьків, які є гетерозиготними носіями мутантного гена.

Фенілкетонурія I – це захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування в основі якого лежить дефіцит фермента фенілаланін-4-монооксигенази (гідроксилази) [КФ 1.14.16.1]. У результаті метаболічного блоку відбувається значне накопичення у тканинах і рідинах організму великої кількості фенілаланіну і таких його похідних як фенілпіровиноградна, фенілмолочна і фенілоцтова кислоти, які мають токсичну дію на ЦНС.

Фенілкетонурія II успадковується по аутосомно-рецесивному типу і обумовлена недостатністю дигідроптеридинредуктази [КФ 1.6.99.7]. У результаті виникає порушення відновлення активної форми тетрагідробіоптерину, який є кофактором у гідроксилюванні фенілаланіну в тирозин та утворення попередників нейромедіаторів катехоламінового і серотонінового рядів. Суттєвим для патогенезу захворювання є зниження рівня фолатів у сироватці крові, еритроцитах, спинномозковій рідині.

Фенілкетонурія III пов’язана з недостатністю 6-пірувоїлтетрагідроптеринсинтази [КФ 1.1.1.220], яка бере участь у синтезі тетрагідробіоптерину з дигідронеоптеринтрифосфату. Ключову роль у патогенезі захворювання відіграє дефіцит тетрагідробіоптерину. Частота хвороби складає 1:30000 новонароджених. Патологія успадковується по аутосомно-рецесивному типу.

Симптоми фенілкетонурії з’являються, як правило, у віці 2-6 місяців у вигляді апатії, іноді надмірної дратівливості, блювоти, екзематичних змін шкіри, судом. Відставання у розвитку дитини виявляється у другому півріччі життя і проявляється у затримці статикомоторного і психомовного розвитку. У 60% хворих виявляють ідіотію, у 10% – олігофренію, проте описані випадки хворих з нормальним інтелектом, що, очевидно, обумовлено генетичною і клінічною неоднорідністю аномалій обміну фенілаланіну. У більшості дітей з фенілкетонурією світле волосся, голубі очі. Специфічний “мишачий” запах обумовлений виділенням з сечею фенілацетату. Діагноз базується на характерній клінічній картині і підвищенні вмісту фенілаланіну та його похідних у крові, спинномозковій рідині і сечі. Фенілпіруват сечі виявляють за допомогою реакції Фелінга. Проте, слід зауважити що проба може виявитися позитивною (поява зеленого забарвлення при додаванні до 2-2,5 мл сечі 0,5-1,0 мл 10%-го FeCl3 і кількох крапель 5%-ї HCl) і у здорових дітей у віці до 5 тижнів, а також при інших захворюваннях (гістидинемія, алкаптонурія, тирозиноз). Підтвердження діагнозу фенілкетонурії ензиматичним дослідженням утруднене, оскільки фермент знаходиться, в основному, у гепатоцитах. Нині широко впроваджуються молекулярно-генетичні методи діагностики генного дефекту при фенілкетонурії, які дозволяють виявити гетерозиготних носіїв та провести пренатальну діагностику. При скринінгу новонароджених на фенілкетонурію забор капілярної крові проводять на 4-5-й день у доношеного і на 7-й у недоношеного немовляти. У нормі вміст фенілаланіну у крові не повинен перевищувати 0,14 ммоль/л; у хворих на фенілкетонурію він досягає 1,2-1,8 ммоль/л і більше (аналіз проводять неодноразово). Важливу роль у лікуванні фенілкетонурії відводять дієтотерапії, яка практично виключає фенілаланін з їжі (оскільки фенілаланін є незамінною амінокислотою, то добове його надходження обмежують до 40-60 мг/кг). Відміну дієти починають не раніше 10-річного віку і лише за умови, що концентрація фенілаланіну у крові не перевищує 0,97 ммоль/л. При фенілкетонурії II і III типів дієтотерапія як правило неефективна.

ГІСТИДИНЕМІЯ. В основі захворювання лежать порушення метаболізму гістидину (для дітей раннього віку він є незамінною амінокислотою) в результаті дефіциту фермента гістидази (дезаміназа L-гістидину) [КФ 4.3.1.3]. Цей фермент каталізує перший ступінь катаболізму гістидину, переводячи його в урокінінову кислоту. Фермент у організмі людини знаходиться в основному у печінці і у роговому шарі шкіри. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Частота цієї патології коливається від 1:10000 до 1:110000. Внаслідок недостатності чи відсутності фермента відбувається накопичення гістидину та його похідних (імідазолпіровиноградна, імідазолоцтова, імідазолмолочна кислоти), що призводить до токсичної дії на ЦНС. Строки маніфестації захворювання різноманітні: від перших днів життя до 16-річного віку. Для даної патології характерна широка варіабельність клінічних проявів – від важкої розумової відсталості, вираженої неврологічної симптоматики до повної відсутності симптомів. Серед перших ознак захворювання відмічено порушення раннього розвитку, появу судом, емоційну лабільність. Інтелектуальний розвиток дітей з гістидинемією варіює від нормального (приблизно у половини) до важкої розумової відсталості. Діагноз гістидинемії базується на підвищеному вмісті гістидину у сироватці крові (концентрація його у нормі в дітей 1-го місяця життя складає 0,06 ммоль/л, у віці 2-6 міс – 0,09-0,14 ммоль/л) та виявленні у сечі підвищеного вмісту імідазолпохідних. Діагноз підтверджують шляхом проведення перорального навантаження гістидином, іноді визначають активність гістидази у роговому шарі шкіри чи пунктатах печінки. Для пренатальної діагностики захворювання визначають активність гістидази у культурі клітин амніотичної рідини. Для лікування в першу чергу обмежують надходження амінокислоти з їжею (мінімальна потреба дітей у гістидині складає 16-34мг/кг маси на добу). Найкраще вигодовувати дітей, хворих гістидинемією, на першому році життя жіночим молоком або спеціальними адаптованими сумішшями. З харчового раціону хворих гістидинемією виключають (або обмежують) такі багаті на гістидин продукти харчування як куряче м’ясо, яловичина, яйця, коров’яче молоко, сир, горох, ячмінь, жито, рис, пшеничну муку.

ХВОРОБА ХАРТНУПА виникає внаслідок порушення активного транспорту триптофану у клітинах слизової оболонки кишечника і проксимальних відділів канальців нирок. Крім триптофану порушене всмоктування і зьільшена екскреція нейтральних амінокислот. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Частота захворювання – 1:14200, проте клінічні ознаки розвиваються не у всіх. Для патології характерними є такі ознаки як пелагроподібний дерматит, фотодерматоз, спонтанний ністагм, інтенційний тремор, мозочкова атаксія. Лабораторні результати: підвищена екскреція індолових сполук (індолілоцтова, індолілпіровиноградна, індолілмолочна кислоти), генералізована гіпераміноацидурія, відсутність триптофану у сечі. Таким хворим призначають введення нікотинаміду, піридоксину та інших вітамінів групи В, рекомендують остерігатися дії сонячних променів.

Спадкове порушення всмоктування (мальабсорбції) триптофану спричинює у немовлят синдром голубих пелюшок, при якому характерне голубе забарвлення випорожнень (сечі та фекалій) в результаті підвищеної екскреції тваринного індикану та індолпохідних (індолацетат, індолпіруват, індоллактат).

СИНДРОМ КНАППА-КОМПРОВЕРА (спадкова піридоксинзалежна ксантинурія) розвивається в результаті підвищеної активності фермента триптофанпіроллази. Патологія успадковується по аутосомно-рецесивному типу і характеризується такими лабораторними показниками: виявляється позитивний триптофановий тест (підвищена екскреція з сечею кінуреніну, кінуренової, ксантуренової кислот). Для лікування піридоксинзалежної ксантуренурії використовують високі дози вітаміну В6 – не менше 60 мг/добу, при піридоксинрезистентній формі захворювання вітамін В6 неефективний, проте гарний позитивний вплив проявляють високі дози нікотинаміду (50 мг/добу).

ЦИСТАТІОНІНУРІЯ обумовлена генетичним дефектом фермента c-цистатіонін-g-ліази [КФ 4.4.1.1], яка розщеплює цистатіонін на цистеїн і a-кетобутират. Патологія успадковується по аутосомно-рецесивному типу (мутантний ген локалізований на 16-й хромосомі). У хворих виділяється велика кількість цистатіоніну з сечею, його екскреція зростає після навантаження метіоніном. Метаболічні порушення характеризуються гіперцистатіонінемією. Лікування передбачає обмеження метіоніну у харчовому раціоні дитини. Відновленню активності цистатіонін-g-ліази може сприяти введення великих доз піридоксину (вітаміну В6 ) – (40-80 мг/добу).

ГОМОЦИСТИНУРІЯ обумовлена порушенням обміну сірковмісної амінокислоти – метіоніну. Первинний біохімічний дефект – недостатність фермента цистатіон-b-синтази [КФ 4.2.1.22], в результаті чого в організмі накопичується підвищена кількість гомоцистину. Ген гомоцистинурії локалізований на довгому плечі 21-ї хромосоми. Захворювання успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Серед типових ознак патології відмічають затримку розумового розвитку, підвивих кришталика ока, катаракту, глаукому, міопію високого ступеня. Діагноз встановлюють на основі ідентифікації у сечі гомоцистину. Активації цистатіон-b-синтази може сприяти застосування великих доз піридоксину (від 50 до 500 мг/добу), при піридоксинрезистентних формах – проводять дієтотерапію, яка зводиться до обмеження метіоніну в їжі (малобілкове харчування).

Цистинурія обумовлена порушенням функції проксимальних відділів ниркових канальців і характеризується підвищеною екскрецією з сечею цистину, а також амінокислот – лізину, аргініну і орнітину, які мають спільний з цистином шлях реабсорбції у ниркових канальцях. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний. Для діагностики цистинурії має значення позитивна реакція сечі хворих з ціанідиннітропруссидом. Для запобігання випадання кристалів цистину і утворення ниркових каменів обмежують надходження в організм метіоніну (мало тваринних білків, багато картоплі) та “лужних” мінеральних вод.

ЛЕЙЦИНОЗ (хвороба сечі із запахом кленового сиропу) зумовлена відсутністю або різким зниженням активності комплексної ензимної системи, яка забезпечує декарбоксилювання трьох амінокислот – валіну, лейцину, ізолейцину. Хвороба успадковується по аутосомно-рецесивному типу і проявляється у перші дні після народження дитини. Основними симптомами є відмова дитини від годування груддю, підвищена збудливість, неритмічне дихання, нападоподібний ціаноз, м’язова гіпо- і гіпертонія, судоми, крики високого тону. Розвиваються ознаки затримки розвитку, пригнічення ЦНС, можливі коматозні стани. Захворювання перебігає досить важко і нерідко призводить до загибелі дітей. Характерними діагностичними ознаками є запах сечі, який нагадує кленовий сироп (або пивну закваску, м’ясний суп чи карамелізований цукор), який обумовлений наявністю a-оксипохідних лейцину й ізолейцину; а також – виявлення у сечі амінокислот з розгалуженим ланцюгом, присутність яких виявляють позитивним тестом з хлорним залізом. З метою пренатальної діагностики використовується ензиматичне дослідження амніоцитів і клітин хоріона. Тімін-залежна форма піддається лікуванню вітаміном В1 (не менше 10 мг/добу).

АЛКАПТОНУРІЯ (гомогентизинурія) обумовлена недостатністю фермента оксидази гомогентизинової кислоти [КФ 1.13.11.5.], яка у нормальних умовах сприяє її переходу у малеїлацетооцтову. Патологія успадковується по аутосомно-рецесивному типу і клінічно характеризується трьома симптомами: потемніння сечі (особливо при стоянні її на повітрі і додаванні лугу), пігментацією хрящів і сполучної тканини (вушні раковини, склери, шкіри носа, рук, шиї), артропатією. Суглобові симптоми з’являються, як правило, аж у 30-40 років внаслідок накопичення у суглобах кристалів гомогентизатів. Діагноз встановлюють при виявленні гомогентизинової кислоти у сечі. Вживання великої кількості вітаміну С може частково попередити появу гомогентизинової кислоти у сечі.

ЦИСТИНОЗ пов’язаний з порушенням обміну цистину і проявляється у вигляді важких ушкоджень внутрішніх органів, головним чином нирок. Успадковується по аутосомно-рецисивному типу. Порушення функцій органів обумовлене відкладанням у них цистину. Захворювання, як правило, виявляється до кінця першого року життя . У дитини погіршується апетит, з’являється блювота, закрепи, полідипсія, часте сечовиділення. Характерні підйоми температури без видимих причин, з’являються помітні ознаки відставання у рості, зміни у кістковій тканині тощо. Діагноз встановлюється на основі таких клініко-лабораторних даних: гіпераміноацидурія, фосфатурія, глюкозурія, кальційурія. Виділення цистину з сечею може бути в межах норми, що не виключає цистинозу. Прижиттєве дослідження цистинових кристалів можливе за допомогою біопсії кон’юктиви, нирок або пункції лімфовузла з наступною електронною мікроскопією. Довести присутність цистинових кристалів у рогівці можна шляхом дослідження рогової оболонки із застосуванням щілинної лампи. Захворювання характеризується швидким прогресуванням і смерть наступає у перші роки життя на фоні різко вираженої ниркової недостатності.

Матеріали для самоконтролю:

  1. У дитини спостерігаються розумова відсталість, ектопія кришталика ока, остеопатія, остеопороз, сколіоз, тромбоемболія, у крові зростає рівень метіоніну і гомоцистеїну. Для якої спадкової патології характерні названі ознаки?

А. Гомоцистеїнурії;          В. Цистинурії;         С. Гістидинемії;

D. Алкаптонурії;            Е. Фенілкетонурії.

  1. Спадкове захворювання гомоцистинурія характеризується екскрецією надмірної кількості гомоцистину з сечею, затримкою розвитку, неврологічними та гематологічними розладами. Спадковій цистатіонурії притаманний надлишок цистатіоніну в сечі й тканинах, але без клінічних проявів. Обидва захворювання є наслідком ензимопатій метаболізму амінокислоти:

А. Цистеїну; В. Гліцину; С. Аргініну; D. Метіоніну; Е. Лізину.

  1. У хворого віком 25 років спостерігається цитрулінемія, у сечі — підвищений уміст нейтральних і кислих амінокислот, цитруліну. Дефіцит якого ферменту має місце?

А. Аргініносукцинатсинтетази;               В. Аргінази;

С. Орнітинамінотрансферази;                 D. Аргініносукцинатліази;

Е. Карбамоїлфосфатсинтетази.

  1. Гліцин є замінною амінокислотою, тобто синтезується в організмі. Яка амінокислота є попередником в синтезі гліцину в тваринному організмі?

А. глютамін;     В. лейцин;     С. валін;     D. серин;     Е. метіонін.

  1. У пацієнта в сечі підвищений вміст гіпурової кислоти, яка є продуктом знешкодження в печінці бензойної кислоти. З якої амінокислоти в організмі людини утворюється бензойна кислота?

А. метіоніну;     В. триптофану;      С. аспартату;

D. фенілаланіну;       Е. гліцину.

  1. У пацієнта віком 50 років спостерігається високий рівень серотоніну в крові й різке зростання 5-оксііндолілоцтової кислоти в сечі. Порушення метаболізму якої амінокислоти може спричинити такі зміни?

А. Триптофану;          В. Метіоніну;         С. Гістидину;

D. Фенілаланіну;            Е. Глутамату.

  1. При кишкових інфекціях можливе утворення отруйних продуктів. Назвіть токсичну речовину, яка утворюється з тирозину в товстому кишечнику під дією ферментів мікроорганізмів?

А. кадаверин;     В. фенол;    С. путресцин;    D. індол;    Е. орнітин.

  1. Тетрагідрофолат виконує біохімічну функцію коферменту в міжмолекулярному перенесенні:

А. ОН-груп;       В. метильних груп;       С. карбоксильних груп;

D. аміногруп;              Е. фосфорних груп.

  1. У хворого виявлено діарею, метеоризм після вживання білкової їжі, порушення травлення білків та посилення їх гниття. Вкажіть, яка речовина є продуктом гниття білків у кишечнику:

А. Індол;          В. Молочна кислота;         С. Кетонові тіла;

D. Сечова кислота;          Е. Сечовина.

  1. Донором метильної групи для метилювання лікарських речовин може служити активна форма однієї із сульфурвмісних амінокислот. Виберіть її:

А. Цистеїн;   В. Триптофан;  С. Глутамін;  D. Метіонін;  Е. Тирозин.

 

Рекомендована література:

  1. Гонський Я.І., Максимчук Т.П. Біохімія людини, 2001. –С.422-426.
  2. Губський Ю.І. Біологічна хімія, 2007. –С.253-257.
  3. Мещишен І.Ф., Пішак В.П., Григор’єва Н.П. Основи обміну речовин та енергії. – Чернівці: Медакадемія, 2005. – Розділ 5.
  4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия,1998.-С. 453,459.
  5. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача, 1994. – С.239.
  6. Мещишен І.Ф. Глутатіонова система організму за умов норми та патології: Актова промова, 1999. -26с.
  7. МещишенІ.Ф., ЯремійІ.М.Клініко-біохімічні ситуаційні задачі.-Чернівці: Медик, 2005.-84с.
  8. Мещишен І.Ф. Перетворення в біохімії.–Чернівці,Медуніверситет.-006.-71с.
  9. Мещишен І.Ф. Задачі з біохімії та алгоритми їх розв’язування. – Чернівці:Медакадемія, 2001. – 152 с.
  10. Химия биорегуляторных процессов / Кухарь В.П., Луйк А.И., Могилевич С.E. и др.: Под ред. Кухаря В.П. и Луйка А.И.; Ин-т биоорган. химии и нефтехимии. – Киев: Наук. думка, 1991.- 368 с.
  11. Сибірна Н.О., Люта М.Я., Бурда В.А. та ін. Вплив системи “L-Аргінін:NO” на динаміку вмісту лігандних форм та спектральні характеристики гемоглобіну за умов цукрового діабету 1-го типу. – Медична хімія. – 2004. – Т.6, № 3. – С.25-29.
  12. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В. Клиническая биохимия. – Москва:Триада Х, 2002. – 504 с.
  13. Champe P.C., Harvey R.A. Lippincontt’s illustrated reviews: biochemistry. – London, New York: J.B.Lippincott company, 1994. – 445 p.
  14. Kamoun P. et al. Biochemistry. – Toronto: Philadelphia, 1986. – 150 p.

 

ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

ОБМІН ОКРЕМИХ АМІНОКИСЛОТ (782.9 KiB, Завантажень: 2)

завантаження...
WordPress: 23.01MB | MySQL:26 | 0,577sec