ОБМІН ЕТАНОЛУ. БІОХІМІЧНІ АСПЕКТИ АЛКОГОЛІЗМУ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №30:

“ОБМІН ЕТАНОЛУ. БІОХІМІЧНІ АСПЕКТИ АЛКОГОЛІЗМУ”

Актуальність теми:

У організмі людини етиловий спирт утворюється в кишечнику з глюкози в присутності ферментів мікроорганізмів. Цей процес отримав назву спиртового бродіння. Фармацевти повинні знати метаболізм етилового спирту в організмі людини та пам’ятати, що етанол, окрім того, що утворюється в процесі спиртового бродіння (до 2 г на добу), іноді (при певних захворюваннях), можуть надходити невеликі дози етилового спирту в складі лікарських форм, що містять етанол (спиртові настоянки й екстракти з рослинної сировини). Метаболізм етанолу в організмі людини відбувається переважно в печінці за участю етанолокислюючих систем. Основною етанолокислюючою системою організму людини є алкогольдегідрогеназна. Від індивідуальної активності в організмі людини печінкової алкогольдегідрогенази залежить швидкість окислення ендогенного та екзогенного етанолу та реакція організму на його потрапляння в організм. Надходження в організм великих доз етилового спирту, зокрема у складі алкогольних напоїв, викликають сп’яніння, а постійне його надходження, навіть у порівняно невеликих дозах, – може призвести до розвитку хронічного алкоголізму. Особливо небезпечним є вживання етанолу вагітними жінками та дітьми.

Тривалість заняття: 6 годин.

Навчальна мета.

Знати: механізми реакцій спиртового бродіння і катаболізму етанолу в організмі; біохімічні процеси, які лежать в основі алкогольного отруєння організму.

Вміти: пояснити біохімічні зміни, що виникають при алкоголізмі.

Засвоїти практичні навички: вирішувати тестові завдання та клініко-ситуаційні задачі.

Базові знання

Дисципліна Отримані навички
Патологічна фізіологія Патогенетичні аспекти розвитку алкоголізму

 

Контрольні питання:

  1. Реакції спиртового бродіння в кишечнику людини.
  2. Етанолокислюючі системи організму.
  3. Біохімічні аспекти алкоголізму.

 

Конспект теми:

У організмі людини етиловий спирт утворюється в кишечнику з глюкози в присутності ферментів мікроорганізмів. Цей процес отримав назву спиртового бродіння. Фармацевти повинні знати метаболізм етилового спирту в організмі людини та пам´ятати, що етанол, окрім того, що утворюється в процесі спиртового бродіння (до 2 г на добу), іноді (при певних захворюваннях), можуть надходити невеликі дози етилового спирту в складі лікарських форм, що містять етанол (спиртові настоянки й екстракти з рослинної сировини). Метаболізм етанолу в організмі людини відбувається переважно в печінці за участю етанолокислюючих систем. Основною етанолокислюючою системою організму людини є алкогольдегідрогеназна. Від інивідуальної активності в організмі людини печінкової алкогольдегідрогенази залежить швидкість окислення ендогенного та екзогенного етанолу та реакція організму на його потрапляння в організм. Надходження в організм великих доз етилового спирту, зокрема у складі алкогольних напоїв, викликають сп´яніння, а постійне його надходження, навіть у порівняно невеликих дозах, – може призвести до розвитку хронічного алкоголізму. Особливо небезпечним є вживання етанолу вагітними жінками та дітьми.

Спиртове бродіння

Спиртове бродіння – це анаеробний процес перетворення глюкози на етиловий спирт під дією ферментів мікроорганізмів. У порожнині кишечника людини під дією ферментів, які містяться у дріжджах, дріжджоподібних організмах і пліснявих грибах синтезується етанол. Вихідним субстратом спиртового бродіння є глюкоза. Сумарну реакцію можна подати у такому вигляді:

 

За своїм механізмом спиртове бродіння нагадує реакції гліколізу. При спиртовому бродінні піруват перетворюється двома ферментативними реакціями – піруватдекарбоксилазною [КФ 4.1.1.1] і алкогольдегідрогеназною [КФ 1.1.1.1]:

 

За добу в кишечнику людини синтезується біля 1,5 г етанолу, що складає у крові 0,034%. Під впливом антибіотиків широкого спектру дії продукція етилового спирту в кишечнику і його концентрація у крові ворітної вени знижується. Проте, невелика кількість етанолу утворюється за будь-яких умов, навіть у тварин, вирощених у безмікробному середовищі. У цьому випадку етиловий спирт синтезується за рахунок відновлення ацетальдегіду, який утворюється при розпаді треоніну і дезоксирибози.

EТАНОЛОКИСНЮВАЛЬНІ ФЕРМЕНТАТИВНІ СИСТЕМИ ОРГАНІЗМУ ЛЮДИНИ

Фізико-хімічні властивості етанолу (здатність розчинятися як у воді, так і в жирах, слабка поляризація і дисоціація, невелика молекулярна маса) зумовлюють його легке проникнення через клітинні мембрани. У шлунку всмоктується приблизно 20% випитого алкоголю, в тонкому кишечнику – 80%. Всмоктування етанолу в кров проходить шляхом простої дифузії у всіх відділах шлунково-кишкового тракту. Швидкість всмоктування залежить від концентрації етанолу і його кількості. Найкраще всмоктування етилового спирту проходить при його концентрації в напої в межах 15-30%; при вмісті нижче 15% всмоктування відбувається повільно внаслідок низького градієнта концентрації, вище 30% – всмоктування також сповільнюється у зв’язку з гальмуванням моторної діяльності шлунково-кишкового тракту.

Із організму людини алкоголь зникає із швидкістю 7-10 г/годину. До 10% прийнятого етанолу виділяється безпосередньо нирками, легенями і шкірою, а решта включається в обмінні процеси, причому, розпад 1 г алкоголю до кінцевих продуктів (СО2 і Н2О) дає організму 7,1 ккал енергії. Основна кількість алкоголю (біля 90%) окиснюється в печінці, решта – в інших органах і тканинах.

Окиснення етанолу в організмі людини проходить трьома шляхами: за допомогою алкогольдегідрогенази [КФ 1.1.1.1], каталази [КФ 1.11.1.6], пероксидази [КФ 1.11.1.7], і так званої мікросомальної етанолокиснювальної системи. При всіх цих реакціях етанол перетворюється на ацетальдегід, з наступним окисненням альдегіддегідрогеназою [КФ 1.2.1.3]. Ці три шляхи відрізняються використанням різних коферментів і субстратів.

Алкогольдегідрогеназа належить до НАД+-залежних дегідрогеназ і каталізує перетворення первинних і вторинних спиртів у відповідно альдегіди і кетони. Реакція оборотна і протікає за рівнянням:

 

Алкогольдегідрогеназа виявлена в різних органах і тканинах людини і локалізована в цитоплазмі клітини. Ферментативна активність знайдена у шлунку, мозковій тканині, слизовій оболонці кишечнику, нирках, сітківці ока. Проте сумарна активність у цих тканинах складає лише 10% від активності алкогольдегідрогенази печінки. Фермент людини має широку субстратну специфічність і, крім етанолу й аліфатичних спиртів з довгим ланцюгом, окиснює метанол, моногалоїдні похідні етанолу, етиленгліколь й інші діоли, а також бета-оксистероїди і вітамін А – спирт ретинол).

За допомогою алкогольдегідрогенази окиснюється до 80% етанолу в організмі людини.

Каталазно-пероксидазна система включає два ферменти (каталазу і пероксидазу) і субстрат – пероксид водню.

Пероксид водню утворюється мікросомальною ферментною системою за участю флавопротеїну і цитохрому Р-450 при окисненні гіпоксантину ксантиноксидазою [КФ 1.2.3.2], а також із активних форм кисню. За допомогою цієї системи в організмі людини може окиснюватися до 10% етанолу за рівнянням:

 

Цей шлях окиснення етанолу активується при підвищенні концентрації алкоголю у крові.

Мікросомальна етанолокиснювальна система знаходиться в мембранах ендоплазматичного ретикулуму і включає цитохром Р-450 (відновлена форма цитохрому має максимум поглинання при довжині хвилі 450 нм), НАДФН і молекулярний кисень. Окиснення етанолу в ендоплазматичному ретикулумі протікає за рівнянням:

 

Мікросомальна етанолокиснювальна система окиснює біля 10% спирту, однак при збільшенні концентрації алкоголю у крові ця система, як і каталазно-пероксидазна система, активується.

Рис. Шляхи метаболізму етанолу в печінці

 

Ацетальдегід утворюється при всіх шляхах окиснення етанолу. Його окиснення каталізується альдегіддегідрогеназою і проходить за рівнянням:

 

Ця реакція практично незворотна і вимагає присутності двох субстратів– альдегіду і НАД+. Альдегіддегідрогеназа каталізує окиснення як ароматичних, так і аліфатичних альдегідів до відповідних карбонових кислот, а також альдегідів, які утворюються із біогенних амінів. Фермент виявлений у всіх органах і тканинах людини.

Оцтова кислота, яка утворена при окисненні ацетальдегіду, перетворюється в активний ацетат за рівнянням:

 

Реакція вимагає присутності АТФ і специфічного фермента – ацетил-КоА-синтетази [КФ 6.2.1.1].

До 95% утвореного ацетил-КоА піддається розпаду в циклі трикарбонових кислот (циклі Кребса), 4% використовується для біосинтезу жирних кислот, 1% – для біосинтезу холестерину. При розпаді однієї молекули етанолу до кінцевих продуктів (СО2, Н2О) синтезується 17 молекул АТФ (за умови, що етанол перетворювався алкогольдегідрогеназою).

БІОХІМІЧНІ АСПЕКТИ АЛКОГОЛІЗМУ

При алкоголізмі спостерігається посилення активності ферментативних систем, які беруть участь у окисленні етанолу. Насамперед, особливо на перших етапах, збільшується активність алкогольдегідрогенази, що призводить до надмірного утворення оцтового альдегіду та НАДФН2. Оскільки активність човникових систем за таких умов не змінюється, то в цитоплазмі клітини збільшується співвідношення НАДН2/НАД+, що порушує перебіг в клітині окисно-відновних процесів.

Хронічне вживання алкоголю зменшує активність ферментів дихального ланцюга мітохондрій, зокрема функціонування системи цитохромів електронно-транспортного ланцюга, внаслідок чого в клітинах організму знижуюється інтенсивність процесів тканинного дихання й окиснювального фосфорилювання. В умовах ацидозу, спричиненого надлишком НАДН+Н+, кетокислоти відновлюються у гідроксикислоти (піруват до лактату, ацетоацетат до бета-гідроксибутирату тощо), а біогенні альдегіди відновлюються до спиртів.

При алкоголізмі спостерігається посилення фосфоролізу глікогену (етанол активує глікогенфосфорилазу печінки) та пригнічення гліколізу (надлишок НАДН2 активує гліцеролфосфатдегідрогеназу, внаслідок чого значна частина діоксиацетонфосфату використовується на синтез триацилгліцеролів через альфа-гліцеролфосфат, а менша його кількість – метаболізується шляхом гліколізу), тому на перших етапах захворювання може спостерігатися незначна гіперглікемія. Проте, у тих випадках, коли вживанню алкоголю передувало голодування, при алкоголізмі може виникнути й гіпоглікемія (попереднє виснаження резервів глікогену). Окрім того, етанол пригнічує глюконеогенез із пірувату.

У сироватці крові хворих на алкогольний гепатит відмічається підвищення вмісту лактату та проліну. Підвищення вмісту лактату в печінці є одним із факторів виникнення і розвитку фіброгенезу. Молочна кислота активує колагенпролілгідроксилазу, а отже посилює синтез колагену. Уміст колагену за таких умов підвищується також і в стінці судин, унаслідок чого загострюється перебіг серцево-судинних захворювань, у випадках, коли такі є в анамнезі пацієнта.

При хронічному алкоголізмі виникає атрофія і жирова інфільтрація, знижується активність панкреатичних острівців підшлункової залози, що, очевидно, і призводить до порушення толерантності до глюкози. Під впливом гострого алкогольного отруєння у людей посилюється процес викиду інсуліну в кров у відповідь на надходження до організму глюкози, що створює небезпеку розвитку гіпоглікемії. Реактивна гіпоглікемія після вживання цукорумісних алкогольних напоїв спричинена викидом інсуліну. Проте, слід пам´ятати, що хронічне вживання алкогольних напоїв суттєво підсилює гостроту перебігу цукрового діабету і ускладнює процес лікування цього захворювання.

Етиловий спирт пригнічує синтез білків у печінці. Тому, в сироватці крові хворих на алкогольний гепатит, особливо на пізніх стадіях захворювання, зменшується вміст загального білка, розвивається гіпоальбумінемія, яка візуально проявляється онкотичними набряками. У сироватці крові новонароджених дітей, матері яких хворі на алкоголізм, виявляють зниження альбуміно/глобулінового коефіцієнта. Тому, існує думка про те, що спадкова схильність до алкоголізму може визначатися генетично детермінованою гіпофункцією печінки. У алкоголіків, як правило, знижений імунітет. При алкогольному ураженні печінки в сироватці крові з´являються антитіла класу IgA , що зовсім нетипово для інших форм патології печінки.

У сироватці крові хронічних алкоголіків підвищений уміст гаптоглобінів. Одним із соматичних ускладнень алкоголізму є тромбоемболічні явища пов´язані з пригніченням етанолом фібринолітичної активності крові. Етанол інактивує тромбін, порушує активацію плазміногену, знижує синтез простацикліну і тромбоксану. Етанол впливає на перерозподіл холестерину в крові між його транспортними формами. Високі дози алкоголю посилюють ВРОЛ, а дуже низькі – виявляють помірну антиоксидантну дію.

При отруєнні етанолом пригнічуються активація та транспорт амінокислот до полісом, спостерігаються зміни структури та активностей аміноацил-тРНК-синтетаз, деградація полісом до мономерних одиниць, змінюється синтез усіх видів РНК.

Взаємодіючи з білками сироватки крові етанол здатний ефективно витісняти зв´язані з ними ароматичні сполуки, білірубін, піридоксаль-5-фосфат.

Дія на організм людини інтоксикації етиловим спиртом у багатьох (якщо не у всіх) випадках зумовлена утворення ацетальдегіду. Утворення в сироватці крові комплексів між альбумінами крові та оцтовим альдегідом у водному середовищі супроводжується різними конформаційними перетвореннями, які призводять до деспіралізації молекул. У сироватці крові здорових осіб такий модифікований альбумін практично не виявляється, а у алкоголіків на його частку припадає близько 50% від загального числа молекул цього білка. Модифіковані ацетальдегідом альбуміни втрачають здатність до виконання своїх транспортних функцій і виявляють цитотоксичну дію. При взаємодії оцтового альдегіду з гемоглобіном знижується спорідненість останнього до кисню, що може спричинити гіпоксію.

У хворих на алкоголізм часто має місце білкова недостатність, яка зумовлена, у першу чергу, порушенням всмоктування амінокислот у кишечнику. У хворих на алкоголізм і алкогольний психоз відмічається зниження в сироватці крові вмісту розгалужених амінокислот (Вал,Лей, Іле), серину, а також треоніну та метіоніну (переважно через незбалансованість харчування). На фоні алкоголізму спостерігається тенденція до збільшення в крові вмісту глутамінової кислоти, гліцину, лізину. Вміст аланіну при алкоголізмі суттєво не змінюється. У сироватці крові алкоголіків підвищується вміст тирозину (попередник катехоламінів) і триптофану, що вказує на можливу активацію серотонінергічних шляхів.

При тривалому вживанні етанолу розвивається дефіцит тіаміну (синдром Верніке-Корсакова), порушується всмоктування в кишечнику рибофлавіну, піридоксину, фолієвої кислоти (за рахунок пригнічення активності Na+/K+-АТФ-ази, яка забезпечує їх транспорт) та перетворення цих вітамінів на їх коферменті форми. Алкоголь посилює екскрецію всіх водорозчинних вітамінів із сечею. Етанол знижує запаси в печінці жиророзчинних вітамінів, зокрема вітаміну А (зниження синтезу в печінці вітамінзв´язуючих білків). Дефіцит вітаміну К у алкоголіків призводить до порушення згортання крові через нестачу протромбіну та проконвертину.

Хронічний алкоголізм може призвести до гіпогонадизму в чоловіків (етанол пригнічує синтез тестостерону). Етанол порушує процес зв´язування гонадотропних гормонів з клітинами Лейдига за рахунок зменшення кількості специфічних рецепторів на поверхні мембран клітин Лейдига. Активація етанолом 5-альфа-редуктази і ароматази печінки відіграє суттєву роль в процесі фемінізації чоловіків-алкоголіків – трансформація тестостерону на естрогени (за умов фізіологічної норми всі естрогени в організмі чоловіків походять від андрогенів наднирників). При хронічному алкоголізмі з´являються ознаки гіпофункції наднирників і щитовижної залози. Етанол чинить пряму токсичну дію на щитовидну залозу, внаслідок чого зменшується продукція нею йодтиронінів.

Суттєве значення в розвитку алкогольного синдрому у плоду людини займає дефіцит цинку, який розвивається у жінок-алкоголіків. Також, у алкоголіків спостерігається суттєвий дефіцит магнію. Приблизно у половини алкоголіків має місце гіпофосфатемія та зниження вмісту кальцію в організмі. Хронічне вживання алкоголю супроводжується зниженням екскреції з сечею йонів натрію, калію та хлорид-іонів. Етанол пригнічує дію антидіуретичного гормону (вазопресину), тому вживання алкогольних напоїв супроводжується збільшенням діурезу.

 

Матеріали для самоконтролю:

1. Етанол утворюється в організмі кожної здорової людини з глюкози за участі ферментів мікрофлори кишечника. Цей процес називається:

  1. A.                       Спиртове бродіння;  В. Пентозофосфатний шлях окислення глюкози;   С. Глюконеогенез;     D.   Гліколіз;     Е. Глікогеноліз.
  2. У процесі спиртового бродіння в кишечнику здорової людини утворюється до 2 г етанолу за добу. Який із перелічених ферментів печінки бере безпосередню участь у окисленні етанолу?

А. Алкогольдегідрогеназа;           В. Малатдегідрогеназа;  

С. Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа;    D. Сукцинатдегідрогеназа;

Е. Ізоцитратдегідрогеназа.

3. Частина етанолу, утвореного в кишечнику в процесі спиртового бродіння, окислюється в печінці за участю системи мікросомального окислення. Який із цитохромів є її компонентом?

А. цитохром Р-450;     В. цитохром c1;   С. цитохром c;   

D. цитохром a;      Е. цитохром a3.

4. Основним етанолокислюючим ферментом печінки є алкогольдігідрогеназа. Який із перелічених коферментів входить до її активного центру?

А. НАД+;        В. НАДФ;        С. ФАД;      D. ФМН;       Е. ТДФ.

5. Етанол та інші одноатомні спирти окислюються в організмі людини за участю алкогольдегідрогенази. Які йони сприяють функціонуванню цього ензиму?

А. Цинку;   В. Молібдену;      С. Кальцію;     D. Йоду;      Е. Магнію.

6. Основний етанолокислюючий фермент – алкогольдегідрогеназа. Вкажіть вид специфічності дії цього ферменту.

А. Абсолютна групова субстратна;     В. Абсолютна субстратна;     С. Відносна субстратна;        D. Відносна групова субстратна;

Е. Стереохімічна.

7. Глюкоза в процесі спиртового бродіння у кишечнику перетворюється на етиловий спирт. Вкажіть кількість молекул етанолу, яка може утворитися з однієї молекули глюкози.

А. Дві;    В. Три;    С. Одна;    D. Дванадцять;    Е. Тридцять шість.

8. Етанол утворюється в організмі людини в кишечнику в процесі спиртового бродіння, а також може потрапити з етанолумісними алкогольними препаратами чи алкогольними напоями. Основна його кількість метаболізується в:

А. Печінці;         В. Нирках;            С. Скелетних м´язах;    

D. Підшлунковій залозі;          Е. Головному мозку.

9. Окиснення етанолу в системі мікросомального окиснення відбувається з використанням НАДФН2. В якому з метаболічних процесів він утворюється?

А. Пентозофосфатний шлях окислення глюкози;  В. Глюконеогенез;      С. Спиртове бродіння;  D. Гліколіз;  Е. Цикл трикарбонових кислот.

10. Вживання людиною великих доз етилового спирту спричиняє сп’яніння й інтоксикацію організму, яка зумовлена утворенням в процесі метаболізму етанолу:

А. Ацетальдегіду;          В. Глюкози;                   С. Ацетону

D. Аланіну;              Е. Формальдегіду.

11. Етиловий спирт застосовується в медичній практиці. Великі дози етанолу вводять пацієнтам при отруєнні:

А. Метанолом;    В. Тетрахлорметаном;     С. Нітратами;

D. Аніліном;       Е. Чадним газом.

12. У хронічних алкоголіків може розвинутися синдром Верніке-Корсакова. Дефіцит якої речовини буде спостерігатися внаслідок цього в організмі алкоголіка?

А. Тіаміну;    В. Біотину;   С. Ацетону;   D. Глюкози;   Е. Метіоніну.

13. У хворих на алкогольний гепатит з’являються онкотичні набряки. Із зменшенням у крові пацієнтів яких речовин вони пов’язані?

А. Альбумінів;    В. Моноцукрів;    С. Пуринових нуклеотидів;

D. Сечовини та сечової кислоти;     Е. Білірубінглюкуронідів.

14. Вживання алкогольних напоїв супроводжується збільшенням діурезу. Поліурія при цьому зумовлена тим, що етанол пригнічує дію гормону:

А. Вазопресину;   В. Окситоцину;    С. Глюкагону;     

D. Кортизолу;       Е. Естрадіолу.

 

Рекомендована література:

  1. Мещишен І.Ф., Пішак В.П. Обмін етанолу і біохімічні основи алкоголізму. – 1994. – 53 с.
ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

ОБМІН ЕТАНОЛУ БІОХІМІЧНІ АСПЕКТИ АЛКОГОЛІЗМУ (414.2 KiB, Завантажень: 1)

завантаження...
WordPress: 22.9MB | MySQL:26 | 0,320sec