ГОРМОНИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ТА МОЗКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №9:

“ГОРМОНИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ТА

МОЗКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ”

Актуальність теми: Гормони підшлункової залози впливають головним чином на обмін вуглеводів. Заняття дає можливість зрозуміти механізми антагонізму дії глюкагону та інсуліну на процеси катаболізму й анаболізму в організмі, що є важливим у засвоєнні регуляції обміну вуглеводів, ліпідів і білків. Біогенні аміни виконують різноманітні функції в регуляції метаболічних процесів в організмі. Знання біохімічних механізмів дії біогенних амінів є важливим для розуміння впливу на організм синтетичних аналогів біогенних амінів.

Тривалість заняття: 6 годин.

Навчальна мета:

Знати: обмін і механізм дії гормонів підшлункової залози та гормонів мозкового шару наднирників.

Вміти: записати схему синтезу та реакції розпаду гормонів мозкового шару наднирників.

Засвоїти практичні навички: провести диференційну діагностику цукрового діабету І та ІІ типу.

Базові знання

Дисципліна Отримані навички
Органічна хімія

 

Фармацевтична хімія

Будова амінокислоти тирозину та його похідних

Препарати гормонів

Контрольні питання:

  1. Катехоламіни: будова, метаболізм, механізм дії.
  2. Інсулін – будова, біосинтез та секреція; вплив на обмін вуглеводів, ліпідів, амінокислот та білків. Клініко-біохімічні основи цукрового діабету.
  3. Глюкагон: будова, механізм дії.

Конспект теми:

ГОРМОНИ МОЗКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ:адреналін, норадреналін. Хімічна структура: похідні амінокислоти тирозину. Механізм дії: мембрано-внутрішньоклітинний (через цАМФ). Схема синтезу: Фен ® Тир ® Диоксифенілаланін ® Дофамін ® Норадреналін ® Адреналін.

 

Рис. Схема синтезу катехоламінів. Примітка: 1 – тирозиназа (тирозингідроксилаза); 2 – ДОФА-декарбоксилаза; 3 – дофамін-β-оксидаза;   4 – фенілетаноламін-N-метилтрансфераза; SАМ – S-аденозилметіонін; SАГ – S-аденозилгомоцистеїн.

 

Основний кінцевий продукт розпаду – ванілілмигдалева кислота

 

 

Біологічна дія: підвищує вміст глюкози у крові за рахунок посилення процесу фосфоролізу глікогену (активує глікогенфосфорилазу м’язів, менше печінки; активує ліполіз.

 

АДРЕНАЛІН (епінефрин) (L-1(3,4-діоксіфеніл)-2-метиламіноетанол)— основний гормон мозкової речовини наднирників, а також нейромедіатор. За хімічною будовою є катехоламіном.

Фізіологічна роль

Адреналін виробляється хромафінними клітинами мозкової речовини наднирників і бере участь у реалізації реакцій за типом «бий або біжи». Його секреція різко підвищується при стресових пограничних ситуаціях, при відчутті небезпеки, тривоги, страху; при травмах, опіках і шокових станах. Дія адреналіну пов’язана з впливом на α- і β-адренорецептори і багато в чому збігається з ефектами порушення симпатичних нервових волокон. Він викликає звуження судин органів черевної порожнини, шкіри й слизових оболонок; у меншій мірі звужує судини скелетної мускулатури. Артеріальний тиск під дією адреналіну підвищується. Однак пресорний ефект адреналіну виражений менше, ніж у норадреналіну у зв’язку з порушенням не тільки α1- і α2-адренорецепторів, але й β2-адренорецепторів судин. Зміни серцевої діяльності носять складний характер: стимулюючи β1-адренорецептори серця, адреналін сприяє значному посиленню й збільшенню частоти серцевих скорочень, полегшенню атріовентрикулярної провідності, підвищенню автоматизму серцевого м’яза, що може призвести до виникнення аритмій. Oднак, через підвищення артеріального тиску відбувається порушення в центрі блукаючих нервів, що чинять на серце гальмуючий вплив, внаслідок чого може виникнути минуща рефлекторна брадикардія. На. У його впливі на артеріальний тиск виділяють 4 фази:

І. Серцева, пов’язана з порушенням β1-адренорецепторів і проявляється підвищенням систолічного артеріального тиску через збільшення серцевого викиду.

ІІ. Вагусна, пов’язана зі стимуляцією барорецепторів дуги аорти й сонного сплетіння підвищеним систолічним викидом. Це призводить до активації дорсального ядра блукаючого нерва і включає барорецепторний депресорний рефлекс. Фаза характеризується уповільненням частоти серцевих скорочень (рефлекторна брадикардія) і тимчасовим припиненням підйому артеріального тиску;

ІІІ. Судинна, при якій периферичні вазопресорні ефекти адреналіну «перемагають» вагусну фазу. Фаза пов’язана зі стимуляцією α1- і α2-адренорецепторів.

ІV. Судинна, залежна від порушення β2-адренорецепторів судин і супроводжується зниженням кров’яного тиску. Ці рецептори довше всіх зберігають відповідь на адреналін.

На гладенькі м’язи адреналін чинить різнонаправлену дію, що залежить від наявності в них різних типів адренорецепторів. За рахунок стимуляції β2-адренорецепторів адреналін викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів і кишечника, а, збуджуючи α1-адренорецептори радіального м’яза райдужної оболонки, адреналін розширює зіницю.

Адреналін — катаболічний гормон і впливає практично на всі види обміну речовин. Під його впливом відбувається підвищення змісту глюкози в крові й посилення тканинного обміну. Будучи контрінсулярним гормоном і впливаючи на β2-адренорецептори тканин і печінки, адреналін підсилює глюконеогенез і глікогеноліз, гальмує синтез глікогену в печінці й скелетних м’язах, підсилює захоплення й утилізацію глюкози тканинами, підвищуючи активність гліколітичних ферментів. Також адреналін підсилює ліполіз (розпад жирів) і гальмує синтез жирів. Це забезпечується його впливом на β1-адренорецептори жирової тканини. У високих концентраціях адреналін підсилює катаболізм білків.

Імітуючи ефекти стимуляції «трофічних» симпатичних нервових волокон, адреналін у помірних концентраціях, що не чинять надмірного катаболічного впливу, здійснює трофічну дію на міокард і скелетні м’язи. Адреналін поліпшує функціональну активність скелетних м’язів (особливо при втомі). При тривалому впливі помірних концентрацій адреналіну відзначається збільшення розмірів (функціональна гіпертрофія) міокарда й скелетних м’язів. Приблизно цей ефект є одним із механізмів адаптації організму до тривалого хронічного стресу й підвищених фізичних навантажень. Разом із тим, тривалий вплив високих концентрацій адреналіну викликає посиленння білкового катаболізму, зменшення м’язової маси й сили, схуднення й виснаження. Це пояснює схуднення й виснаження при дистресі (стресі, що перевищує адаптаційні можливості організму).

Адреналін впливає також на ЦНС, хоча й мало проникає через гемато-енцефалічний бар’єр. Він підвищує рівень бадьорості, психічну енергію й активність, викликає психічну мобілізацію, реакцію орієнтування й відчуття тривоги, занепокоєння або напруги. Адреналін генерується при пограничних ситуаціях. Адреналін збуджує область гіпоталамуса, відповідальну за синтез кортикотропін-рилізинг гормону, активуючи гіпоталамо-гіпофизарно-наднирникову систему. Виникаюче при цьому підвищення концентрації кортизолу в крові підсилює дію адреналіну на тканини й підвищує стійкість організму до стресу й шоку.

Адреналін також має виражену антиалергічну та протизапальну дію, гальмує вивільнення гістаміну, серотоніну, кінінів й інших медіаторів алергії й запалення із тучних клітин (мембраностабілізуюча дія), активуючи β2-адренорецептори, що знаходяться на них, знижує чутливість тканин до цих речовин. Адреналін викликає підвищення числа лейкоцитів у крові, частково за рахунок виходу лейкоцитів з депо в селезінці, частково – за рахунок перерозподілу формених елементів крові при спазмі посудин, частково – за рахунок виходу не повністю зрілих лейкоцитів з депо у кістковому мозку. Одним з фізіологічних механізмів обмеження запальних і алергійних реакцій є підвищення секреції адреналіну мозковим шаром наднирників, що відбувається при багатьох гострих інфекціях, запальних процесах, алергійних реакціях. Протиалергічнае дія адреналіну пов’язана в тому числі з його впливом на синтез кортизолу.

На загортальну систему крові адреналін має стимулюючу дію. Він підвищує число й функціональну активність тромбоцитів, що, поряд зі спазмом дрібних капілярів, викликає гемостатичну (кровоспинну) дію адреналіну. Одним із фізіологічних механізмів, що сприяють гемостазу, є підвищення концентрації адреналіну в крові при крововтраті.

При внутрішньом’язовому або підшкірному введенні препарати адреналіну добре всмоктуються. Уведений парентерально він швидко руйнується. Також абсорбується при ендотрахеальному і кон’юнктивальному введенні. Максимальна концентрація в крові при підшкірному й внутрішньом’язовому введенні досягається через 3-10 хвилин. Препарати здатні проникати через плаценту, у грудне молоко, не проникають через гемато-енцефалічний бар’єр.

Метаболізується в основному при дії МАО і КОМТ у закінченнях симпатичних нервів й інших тканин, а також у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться нирками у вигляді метаболітів: ванілілмигдальної кислоти, метанефрину, сульфатів, глюкуронідів; а також у незначній кількості — у незміненому вигляді.

Антагоністами епінефрину є блокатори альфа- і бета-адренорецепторів. Послаблює ефекти наркотичних анальгетиків і снодійних лікарських засобів. При застосуванні одночасно із серцевими глікозидами, хінідином, трициклічними антидепресантами, допаміном, засобами для інгаляційного наркозу (хлороформ, енфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран); із кокаїном – зростає ризик розвитку аритмій (разом застосовувати треба вкрай обережно або взагалі не застосовувати); з іншими симпатоміметичними засобами — посилення виразності побічних ефектів з боку серцево-судинної системи; з антигіпертензивними засобами (у тому числі з діуретиками) — зниження їхньої ефективності.

Одночасне призначення з інгібіторами моноамінооксидази (включаючи фуразолідон, прокарбазин, селегілін) може викликати раптове й виражене підвищення артеріального тиску, гіперпіретичниий криз, головний біль, порушення ритму серця, блювоту; з нітратами — ослаблення їхньої терапевтичної дії; з феноксибензаміном — посилення гіпотензивного ефекту й тахікардію; з фенітоїном — раптове зниження артеріального тиску й брадикардію (залежить від дози й швидкості введення); із препаратами гормонів щитовидної залози — взаємне посилення дії; з препаратами, що подовжують Q-T-інтервал (у тому числі астемізолом, цизапридом, терфенадином) — подовження Q-T-інтервалу; з диатрізоатами, йоталамовою або йоксагловою кислотами — посилення неврологічних ефектів; з алкалоїдами спориньї — посилення вазоконстрикторного ефекту (аж до вираженої ішемії й розвитку гангрени). Знижує ефект інсуліну й інших гіпоглікемічних препаратів.

 

НОРАДРЕНАЛІН (норепінефрин, L-1-(3,4-діоксифеніл)-2-аминоетанол) — гормон мозкового шару наднирників та нейромедіатор. Відноситься до біогенних амінів, до групи катехоламінів.

Норадреналин є попередником адреналіну. За хімічною будовою норадреналін відрізняється від нього відсутністю метильної групи біля атома азоту аміногрупи бічного ланцюга, його дія, як гормону, багато в чому синергічна з дією адреналіну.

Норадреналін вважається одним з найважливіших «медіаторів бадьорості». Норадренергічні проекції беруть участь у висхідній ретикулярній активуючій системі.

Синтез норадреналіну. Попередником норадреналіну є дофамін (він синтезується з тирозину, який, у свою чергу — похідне фенілаланіну), який за допомогою ферменту дофамін-бета-гідроксилази гідроксилюється (приєднує OH-групу) до норадреналіну у везикулах синаптичних закінчень. При цьому норадреналін гальмує активність ферменту, що перетворює тирозин у попередник дофаміну, завдяки чому здійснюється саморегуляція його синтезу.

Рецептори норадреналіну. Виділяють α1-, α2- і β-рецептори до норадреналіну. Кожна група ділиться на підгрупи, що відрізняються спорідненістю до різних агоністів, антагоністів і, частково, функціями. α1- і β-рецептори можуть бути тільки постсинаптичними й стимулюють аденілатциклазу, α2- можуть бути і пост-, і пресинаптичними, і гальмують аденілатциклазу. β-рецептори стимулюють ліполіз.

Розпад норадреналіну. У норадреналіну кілька шляхів розпаду, що забезпечуються двома ферментами: моноамінооксидазою-А (МАО-А) і катехол-О-метил-трансферазою (КOMT). В остаточному підсумку норадреналін перетворюється або на 4-гідрокси-3-метоксифенілгліколь або на ванілілмигдальну кислоту.

Норадреналін як гормон. Ця дія норадреналіну пов’язана з переважним впливом на α-адренорецептори. Норадреналін відрізняється від адреналіну набагато сильнішим судиннозвужувальним і пресорним ефектом, значно меншим стимулюючим впливом на скорочення серця, слабкою дією на гладку мускулатуру бронхів і кишечника, слабким впливом на обмін речовин (відсутність вираженого гіперглікемічного, ліполітичного й загального катаболічного ефекту). Норадреналін у меншій мірі підвищує потребу міокарду й інших тканин у кисні, ніж адреналін.

Норадреналін бере участь у регуляції артеріального тиску і периферичного судинного опору. Наприклад, при переході з лежачого положення в стояче або сидяче рівень норадреналіну в плазмі крові у нормі вже через хвилину зростає в кілька разів

Норадреналін бере участь у реалізації реакцій типу «бий або біжи», але в меншій мірі, ніж адреналін. Рівень норадреналіну в крові підвищується при стресових станах, шоку, травмах, крововтратах, опіках, при тривозі, відчутті страху, нервовій напрузі.

Кардіотропна дія норадреналіну пов’язана зі стимулюючим його впливом на β-адренорецептори серця, однак β-адреностимулююча дія маскується рефлекторною брадикардією й підвищенням тонусу блукаючого нерва, викликаними підвищенням артеріального тиску. Норадреналін викликає збільшення серцевого викиду. Внаслідок підвищення артеріального тиску зростає перфузійний тиск у коронарних і мозкових артеріях. Разом з тим, значно зростає периферійний судинний опір і центральний венозний тиск.

 

АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ — рецептори до адренергічних речовин. Всі адренорецептори відносяться до GPCR. Вони реагують на адреналін і норадреналін. Розрізняють кілька груп рецепторів, які відрізняються за опосередкованими ефектами, локалізацією, а також спорідненістю до різних речовин: α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецептори.

Локалізація й основні ефекти.

α1– і β1-рецептори локалізуються в основному на постсинаптичних мембранах і реагують на дію норадреналіну, що виділяється з нервових закінчень постгангліонарних нейронів симпатичного відділу.

α2– і β2-рецептори є позасинаптичними, а також є на пресинаптичній мембрані тих же нейронів. На α2-рецептори діють як адреналін, так і норадреналін. β2-рецептори чутливі в основному до адреналіну. На α2-рецептори пресинаптичної мембрани норадреналін діє за принципом негативного зворотного зв’язку – інгібує власне виділення. При дії адреналіну на β2-адренорецептори пресинаптичної мембрани виділення норадреналіну підсилюється. Оскільки адреналін виділяється з мозкового шару наднирників під дією норадреналіну, виникає петля позитивного зворотного зв’язку.

Коротко охарактеризувати значення рецепторів можна в такий спосіб:

α1 — локалізуються в артеріолах, стимуляція призводить до спазму артеріол, підвищення артеріального тиску, зниження судинної проникності й зменшення ексудативного запалення.

α2 — головним чином це пресинаптичні рецептори, є «петлею зворотного негативного зв’язку» для адренергічної системи, їх стимуляція веде до зниження артеріального тиску.

β1 — локалізуються в серці, стимуляція призводить до збільшення частоти й сили серцевих скорочень, крім того, призводить до підвищення потреби міокарду в кисні й підвищення артеріального тиску. Також локалізуються в нирках, будучи рецепторами юкстагломерулярного апарату.

β2 — локалізуються в бронхіолах, стимуляція викликає розширення бронхіол і зняття бронхоспазму. Ці ж рецептори знаходяться на мембранах клітин печінки, вплив на них гормону викликає посилення глікогенолізу і вихід глюкози в кров.

Медичне значення. З огляду на широку поширеність адренорецепторів в організмі, модуляція їхньої активності призведе до різноманітних терапевтичних або токсичних ефектів. Наприклад, гіпотензивні α1-адреноблокатори, α2-адреноміметики, β-адреноблокатори, антиаритмічні (β-адреноблокатори), антиастматичні (β2-адреноміметики), засоби проти нежиті (α1-адреноміметики) і багатьох інших.

Крім речовин, що безпосередньо стимулюють адренорецептори, можливо й опосередковане стимулювання за допомогою інгібіторів ферменту моноамінооксидази (MAO). Цей фермент знешкоджує адреналін і норадреналін, перешкоджаючи надмірній стимуляції рецепторів. Інгібування ферменту призводить до зростання концентрації адреналіну та норадреналіну й посиленню стимуляції рецепторів. Інгібітори МАО застосовуються як антидепресанти.

β2-адренорецептори — один із підтипів адренорецепторів. Ці рецептори чутливі в основному до адреналіну, норадреналін діє на них слабко, тому що ці рецептори мають до нього низьку аффіність.

β2-рецептори є позасинаптичними, а також є на пресинаптичній мембрані постгангліонарних нейронів симпатичного відділу нервової системи. Ці рецептори є на мембранах багатьох клітин гладких м’язів, зокрема, цей тип рецепторів переважає на гладких м’язах бронхіол і артеріях скелетних м’язів, а також (поряд з адренорецепторами інших типів) є також на мембранах клітин печінки й скелетних м’язів, жирової тканини, слинних залоз, на мембрані тучних клітин, лімфоцитів, тромбоцитів і на мембранах клітин інших органів і тканин.

При дії адреналіну на β2-адренорецептори пресинаптичної мембрани виділення норадреналіну підсилюється. Оскільки адреналін виділяється з мозкового шару наднирників під дією норадреналіну, виникає петля позитивного зворотного зв’язку. Дія адреналіну або його агоністів на β2-рецептори гладких м’язів викликає їх розслаблення. Вплив адреналіну на клітини печінки викликає глікогеноліз і вихід глюкози в кров, у скелетних м’язах розпад глікогену також підсилюється, що супроводжується активацією катаболізму.

Активовані адреналіном β2-рецептори взаємодіють із Gs-білком. Цей тримерний ГТФ-зв’язаний білок при взаємодії з рецептором розпадається на α-субодиницю, що перетворює ГДФ на ГТФ і тим самим активується, і β-субодиницю (вона може мати власну активність). α-субодиниця взаємодіє з мембранним ферментом аденілатциклазою. Аденілатциклаза каталізує перетворення АТФ у цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат), що виконує роль вторинного посередника. цАМФ активує протеїнкіназу А (цАМФ- залежну А-кіназу). По дві молекули цАМФ зв’язуються з кожною з двох регуляторних субодиниць цього білка, які в результаті активуються й відділяються від каталітичних субодиниць (а ті відділяються одна від одної). Потім активовані каталітичні субодиниці А-кінази фосфорилюють різні білки, які є її субстратами. При цьому відбувається перенос фосфатної групи від АТФ на специфічний амінокислотний залишок (серин або треонін).

У клітинах печінки основний субстрат А-кінази — кіназа фосфорилази глікогену. Фосфорилюючи кіназу фосфорилази, А-кіназа активує її. Кіназа фосфорилази фосфорилює глікогенфосфорилазу, а ця в свою чергу здійснює фосфороліз глікогену. При фосфоролізі використовується неорганічний фосфор, у результаті утворюється глюкозо-1-фосфат, що за допомогою ферменту фосфоглюкомутази перетворюється в глюкозо-6-фосфат (Г6Ф). У гепатоцитах глюкозо-6-фосфатаза гідролізує Г6Ф з утворенням глюкози, що виходить у кров шляхом полегшеної дифузії. У клітинах скелетних м’язів Г6Ф перетворюється в глюкозо-1,6-дифосфат і потім використовується в реакціях гліколізу.

Крім того, А-кіназа фосфорилює (і активує) білок-інгібітор фосфатази – ферменту, що відщеплює фосфатні групи від субстратів. Таким чином, при підвищенні концентрації цАМФ у клітині фосфатаза інактивується.

У клітинах інших тканин в А-кінази можуть бути й інші субстрати. Наприклад, у клітинах гладких м’язів основний субстрат А-кінази — кіназа легких ланцюгів міозину (MLCK), при активації якої Са-кальмодуліном м’яз скорочується. А-кіназа, фосфорилюючи MLCK, інгібує її активність і викликає розслаблення гладких м’язів.

 

 

 

 

Адреналін, норадреналін

 

скорочення гладкої мускулатури зниження концентрації вторинних посередників скорочення гладкої мускулатури скорочення серцевої мускулатури, розслаблення гладкої мускулатури й посилення глікогенолізу

 

Рис. Механізм дії адренергических рецепторів. Адреналін і норадреналін є лігандами для адренергічних рецепторів α1, α2 або β. З α1-адренергічним рецептором зв’язується α-субодиниця Gq, що призводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію й, наприклад, до скорочення гладкої мускулатури. З α2-адренергічним рецептором зв’язується α-субодиниця Gi, що призводить до зниження концентрації цАМФ або, наприклад, до скорочення гладкої мускулатури. З β-рецептором зв’язується α-субодиниця Gs, що призводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ і, наприклад, до скорочення серцевої мускулатури, розслаблення гладкої мускулатури й посилення глікогенолізу.

 

Існують й інші шляхи передачі сигналу від β2-рецепторів. Так, ці рецептори прямо пов’язані з кальцієвими каналами L-типу, а опосередковано можуть впливати також на цГМФ-залежні ефекти й на калієві канали.

 

ГОРМОНИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ:інсулін (синтезується бета-клітинами острівців Лангерганса), глюкагон (синтезується альфа-клітинами острівців Лангенгарса). Хімічна структура: білково-пептидні (інсулін – 51 амінокислотний залишок, глюкагон – 29). Механізм дії: мембрано-внутрішньоклітинний (інсулін діє через іони кальцію, глюкагон – через цАМФ).

Глюкагон має гіперглікемічну дію.

Глюкагон через цАМФ активує фосфороліз глікогену, глюконеогенез у печінці, ліполіз; гальмує синтез білків у м’язах, синтез глікогену та ліпогенез.

Схема синтезу інсуліну: препроінсулін (104-110 амінокислотних залишків) ® проінсулін (81-86 амінокислотних залишків, один поліпептидний ланцюг) ® інсулін (51 амінокислотний залишок). Таким чином, біосинтез інсуліну в панкреатичних бета-клітинах відбувається з біологічно неактивного проінсуліну шляхом обмеженого протеолізу (гідролітичне відщеплення з С-кінця в середньому 33 амінокислотних залишків). Попередником утворення проінсуліну є препроінсулін – поліпептид, на вільному N-кінці якого міститься сигнальний пептид із 23 амінокислотних залишків, відщеплення якого здійснюється також шляхом обмеженого (часткового) протеолізу.

Модель молекули глюкагону

 

Інсулін

 

РЕЦЕПТОРИ

Рецептор інсуліну – це гетеротетрамер: βS-SaS-SaS-Sβ. Субодиниці рецептора інсуліну за своєю природою є глікопротеїнами, вуглеводна частина яких розташована на зовнішньому боці мембрани. a-субодиниця рецептору містить основний інсулін-зв’язуючий домен, β-субодиниця складається з ліпофільних амінокислот і закріплює весь рецепторний комплекс в мембрані. β -субодиниця рецептора володіє тирозинкіназною активністю.

При взаємодії a-субодиниці рецептора з інсуліном стимулюється кіназна активність β-субодиниці й відбувається її автофосфорилювання за залишками тирозину. Активована β-субодиниця (тирозинкіназа) фосфорилює не тільки сама себе, а й інші білки. Фосфорилювання β-субодиниці не за тирозином, а за серином або треоніном каталізується цАМФ-залежною протеїнкіназою. Це вдалий приклад контррегуляції на молекулярному рівні, оскільки фосфорилювання β-субодиниці за серином і треоніном знижує спорідненість α-субодиниці до інсуліну.

Інсулін-рецепторна взаємодія викликає зміну фізичного стану мембрани, що призводить до активації різних транспортних систем.

Eфекти інсуліну дуже швидко проявляються у:

– гіперполяризації мембрани (крім гепатоцитів);

– затримці Са2+ (гальмування Са2+-помпи);

– поглинанні К+, виході Na+ (активації Na+, К+-АТФази);

– посиленому транспорті глюкози, амінокислот в клітину.

Біологічна дія інсуліну об’єднується у чотири групи:

1) дуже швидка (секунди): гіперполяризація мембран деяких клітин, зміна транспорту глюкози і іонів;

2) швидка (хвилина): активація або гальмування активності багатьох ферментів, що призводить до переваги анаболічних процесів, наприклад, глікогенезу, ліпогенезу і синтезу білків; одночасно гальмуються катаболічні процеси;

3) повільна (від хвилин до годин): підвищення поглинання амінокислот клітинами, вибіркова індукція чи репресія синтезу ферментів;

4) найбільш повільна (від годин до діб): мітогенез і розмноження клітин.

 

ІНСУЛІН – це єдиний гормон, що знижує рівень глюкози в крові. Інсулін не тільки активує транспорт глюкози в клітину, а й сприяє її внутрішньоклітинній утилізації: майже половина поглинутої глюкози в процесі гліколізу перетворюється на енергію, інша половина запасається у вигляді ліпідів та глікогену. Плазматична мембрана гепатоцитів, на відміну від м’язових і жирових клітин, вільно прониклива для глюкози. Її утилізація в гепатоцитах під дією інсуліну активується через підвищення активності глюкокінази – ферменту, який сприяє фосфорилюванню глюкози і включенню її в метаболітичні перетворення.

За допомогою таких перетворень в організмі гальмуються процеси ліполізу та глікогенолізу і активуються глікогенезу та синтезу жирних кислот. Інсулін у печінці активує також процеси гліколізу через активацію синтезу фруктозо-2,6-дифосфату, який є алостеричним активатором фосфофруктокінази-1;

– інсулін прискорює процеси трансляції: викликає агрегацію рибосом у полісоми, стимулює ініціацію трансляції та елонгацію поліпептидних ланцюгів через фосфорилювання рибосомного білка S6. Фосфорилювання цього білка за іншим сайтом цАМФ-залежною протеїнкіназою призводить до зниження швидкості ініціації трансляції,

– активуючи ферменти білкового синтезу, він гальмує дію протеолітичних систем.

Повільні біологічні ефекти інсуліну пов’язані з індукцією та репресією синтезу ферментів під дією гормону. Механізми вибіркової дії інсуліну на транскрипцію окремих генів і ряду ферментів поки невідомі. Разом з тим, показано, що якщо інсулін діє протягом декількох годин або діб, то збільшується не тільки активність, а й число молекул таких ферментів (у печінці): глюкокінази, АТФ-цитрат-ліази, ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітатсинтази, піруваткінази, глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, НАДФ-малатдегідрогенази. Одночасно з індукцією синтезу цих ферментів відбувається репресія синтезу протилежнодіючих ключових ферментів глюконеогенезу – фосфоенолпіруваткарбоксикінази (цАМФ індукує утворення нових молекул мРНК для синтезу цього ферменту).

Інсулін гальмує (в печінці, скелетних м’язах, жировій тканині) аденілатциклазний каскад, оскільки через іони кальцію активує фосфодіестеразу і протеїнфосфатазу. Інсулін – єдиний гормон, який має гіпоглікемічний ефект. Інсулін активує процеси синтезу глікогену, білків та ліпідів; гальмує фосфороліз глікогену, ліполіз та глюконеогенез.

Інсулін контролює метаболічні процеси в організмі людини на генетичному рівні як індуктор синтезу:

1) ключових ферментів гліколізу: гексокінази, фосфофруктокінази, піруваткінази;

2) глікогенсинтази.

Абсолютна чи відносна нестача інсуліну призводить відповідно до інсулінзалежного (ІЗЦД) чи інсуліннезалежного (ІНЦД) цукрового діабету.

В основі клінічного стану, що називається цукровим діабетом може бути багато різних молекулярних механізмів:

а) порушення перетворення проінсуліну на інсулін (в результаті мутацій, внаслідок яких порушення перетворення проінсулін в інсулін унеможливлюється через незвичне з’єднання А-(або В-) ланцюга з С-пептидом);

б) порушення молекулярної структури інсуліну (генетично зумовлена заміна однієї амінокислоти на іншу у функціонально важливій ділянці молекули інсуліну);

в) порушення зв’язування “нормального” інсуліну з клітинами-мішенями (дефект у структурі рецепторів до інсуліну в плазматичних мембранах, що зумовлює інсулінорезистентність);

г) порушення передачі гормонального сигналу всередині клітини (відсутність спряження між інсулін-рецепторним комплексом і наступним компонентом у ланцюгу передачі гормонального сигналу всередині клітини, зокрема на рівні утворення та дії вторинного посередника);

д) порушення притоку йонів кальцію в клітину, яке утруднює процес передавання інформації з рецептора всередину клітини;

е) дефіцит амінокислот, які необхідні для біосинтезу інсуліну (в першу чергу лейцину й аргініну);

є) порушення цілісності β-клітин панкреатичних острівців (при деструктивних змінах зумовлених травмою, кістою, склеротичними змінами судин, пухлиною; через присутність інфекції – туберкульоз, сифіліс, скарлатина, коклюш, ангіна, грип тощо);

ж) надходження в організм ціанідів (споживання коренів маніоку, сорго, ямсу), оскільки їх детоксикація в організмі людини супроводжується посиленим використанням сірковмісних амінокислот (таке походження цукрового діабету часто має місце при квашіоркорі в жителів країн тропічного поясу).

Позапанкреатичний (відносний) дефіцит інсуліну виникає у випадках, коли з’являються фактори, що пригнічують дію інсуліну або прискорюють його катаболізм. До інактивації інсуліну призводять: підвищена активність інсулінази; хронічні запальні процеси, що супроводжуються виходом у кров протеолітичних ферментів; наявність антитіл, підвищений уміст неетерифікованих жирних кислот у крові. Знижує дію інсуліну гіперпродукція глюкокортикостероїдів (пригнічення активності гексокінази).

У деяких випадках цукровий діабет зумовлений порушенням стану інсулінових рецепторів (зменшення їх кількості або спорідненості до інсуліну; утворення антитіл, які блокують зв’язування інсуліну з рецепторами). Іноді порушення рецепції та неповноцінність панкреатичних острівців може бути спадково зумовленою; спадкова схильність виявляється під упливом таких провокуючих агентів як інфекції, інтоксикації, фізичні та психічні травми, надмірне споживання їжі, багатої на вуглеводи та ліпіди. Роль генетичних факторів у етіології цукрового діабету підтверджується наявністю так званого „сімейного” діабету, коли захворювання реєструється в кількох членів сім’ї в 3-4 поколіннях. Оскільки ризик захворюваності в жінок удвічі вищий, ніж у чоловіків, припускають зв’язок патологічного гена з Х-хромосомою. Частіше хворіють люди, які мають групу крові ІІ (А).

Цукровий діабет – стан хронічної гіперглікемії (підвищення вмісту глюкози в крові; норма за глюкозооксидазним методом 3,33-5,56 ммоль/л). При ІЗЦД у крові підвищується вміст глюкози, кетонових (ацетонових) тіл, сечовини, холестерину; аналіз сечі виявляє глюкозурію (у випадках, коли вміст глюкози в крові перевизує 8-10 ммоль/л – нирковий поріг для глюкози), кетонурію (в нормі кетонові тіла в сечі не виявляються), підвищену екскрецію сечовини й амонійних солей. При ІЗЦД показник імунореактивного інсуліну (ІРІ) низький або відсутній, існує зв’язок із автоімунним процесом проти β-клітин, первинна інсулінорезистентність і зв’язок із ожирінням відсутні.

При ІНЦД ризик розвитку кетоацидозу значно нижчий, ніж при ІЗЦД. Для ІНЦД характерні: наявність первинної інсулінорезистентності, виражений зв’язок із ожирінням, відсутність зв’язку з автоімунним процесом проти β-клітин, рівень сироваткового (імунореактивного) інсуліну в межах норми (або підвищений). Лабораторно при ІНЦД визначаються: гіперглікемія, гіперхолестеринемія, підвищення вмісту сечовини в крові та сечі.

Критерії диференційної діагностики інсулінзалежного (І типу) та

інсуліннезалежного (ІІ типу) цукрового діабету

Показники Діабет

І тип (ІЗЦД)

Діабет

ІІ тип (ІНЦД)

Вік дитячий, юнацький старший, середній
Сімейні форми хвороби нечасто часто
Вплив сезонних факторів осінньо-зимовий період відсутній
Фенотип відсутній зв’язок з ожирінням виражений зв’язок з ожирінням
Гаплотип (HGA) В8, В15, Dw3, Dw4 зв’язок не встановлений
Виникнення хвороби швидке повільне
Симптоми хвороби тяжкі слабкі
Недостатність інсуліну абсолютна відносна
Автоімунний процес проти β-клітин присутній відсутній
Ризик розвитку кето ацидозу

 

високий низький
Рівень сироваткового інсуліну (імунореактивний інсулін – ІРІ) низький

або відсутній

в нормі

або підвищений

Первинна інсулінорезистентність відсутня наявна
Конкордантність однояйцевих близьнюків 30-50% 90-100%
Основне лікування інсулін дієта, пероральні препарати

 

При інсуломі (гіперплазія В-клітин) чи введенні хворому на ІЗЦД відносно великої дози інсуліну розвиваєтиься гіпоглікемія (зниження вмісту глюкози в крові). У випадках, коли показник глюкози знижується нижче 2,3 ммоль/л розвивається гіпоглікемічна кома.

 

ГЛЮКАГОН — гормон, що синтезується в α-клітинах острівців Лангерганса підшлункової залози. За хімічною будовою глюкагон є пептидним гормоном.

Також він є одним із антагоністів інсуліну, сприяє утворенню глюкози в печінці (глюконеогенез). Нормальна секреція гормону забезпечує надійний контроль за підтриманням сталості рівня глюкози в крові. Нестача інсуліну при цукровому діабеті супроводжується надлишком синтезу глюкагону, який, власне, і є причиною гіперглікемії. Значне збільшення концентрації глюкагону в крові є ознакою глюкагономи – пухлини α-клітин. Майже в усіх випадках порушується толерантність до глюкози і розвивається цукровий діабет. Діагностика захворювання основана на виявленні в плазмі крові дуже високої концентрації глюкагону. У новонароджених, якщо мати хвора на діабет, порушена секреція глюкагону, що може відігравати важливу роль у розвитку неонатальної гіпоглікемії. Гіпоглікемічна стимуляція викиду глюкагону відсутня у хворих на цукровий діабет I типу. Дефіцит глюкагону може бути викликане загальним зниженням маси тканини підшлункової залози, внаслідок запалення, пухлинного утворення або панкреатектомії. При дефіциті глюкагону виявляється відсутність підйому його рівня в тесті стимуляції аргініном.

Молекула глюкагону складається з 29 амінокислот і має молекулярну масу 3485 дальтон. Глюкагон був відкритий у 1923 році Кимбеллом і Мерліном. Первинна структура молекули глюкагона наступна:NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH.

Механізм дії глюкагону зумовлений його зв’язуванням зі специфічними глюкагоновими рецепторами клітин печінки. Це призводить до підвищення опосередкованої G-білком активності аденілатциклази і збільшенню утворення цАМФ. Результатом є посилення катаболізму депонованого в печінці глікогену (глікогеноліз). Глюкагон також активує глюконеогенез, ліполіз і кетогенез в печінці.

Глюкагон практично не впливає на глікоген скелетних м’язів, мабуть, через практично повну відсутність на їх мембранах глюкагонових рецепторів. Глюкагон викликає збільшення секреції інсуліну здоровими β-клітинами підшлункової залози і гальмування активності інсулінази. Це є, мабуть, одним із фізіологічних механізмів протидії викликаних глюкагоном гіперглікемій.

Глюкагон чинить сильну інотропну і хронотропну дію на міокард внаслідок збільшення утворення цАМФ (тобто має дію, подібну до дії агоністів β-адренорецепторів, але без залучення β-адренергічних систем в реалізацію цього ефекту). Результатом є підвищення артеріального тиску, збільшення частоти і сили серцевих скорочень.

У високих концентраціях глюкагон викликає сильну спазмолітичну дію, розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів, особливо кишечника, не опосередковане аденілатциклазою.

Глюкагон бере участь у реалізації реакцій типу «бий або біжи», підвищуючи доступність енергетичних субстратів (зокрема, глюкози, вільних жирних кислот, кетокислот) для скелетних м’язів і підсилюючи кровопостачання скелетних м’язів за рахунок посилення роботи серця. Крім того, глюкагон підвищує секрецію катехоламінів мозковою речовиною надниркових залоз і підвищує чутливість тканин до катехоламінів, що також сприяє реалізації реакцій типу «бий або біжи».

 

ГАСТРИН — гормон, що синтезується G-клітинами шлунку, а також D-клітинами підшлункової залози.

Існує три основних форми гастрину: “великий гастрин”, або гастрин-34 – поліпептид, що складається з 34 амінокислотних залишків; “малий гастрин” або гастрин-17, що складається з 17 амінокислот, і «мінігастрин», або гастрин-14, що складається з 14 амінокислот. Всі гастрини гомологічні за хімічною структурою.

Гастрин-34 синтезується в основному підшлунковою залозою, тоді як гастрин-17 і гастрин-14 – шлунком.

Гастрин зв’язується зі специфічними гастриновими рецепторами в шлунку. Ці рецептори є метаботропними, їх ефекти реалізуються через підвищення активності гормон чутливої аденілатциклази. Результатом такої активації в парієнтальних клітинах шлунку є збільшення секреції шлункового соку, а особливо – соляної кислоти.

Гастрин також посилює секрецію пепсину головними клітинами шлунку, що, разом із підвищенням кислотності шлункового соку, що забезпечує оптимальний рН для дії пепсину, сприяє оптимальному перетравленню їжі в шлунку. Одночасно гастрин посилює секрецію бікарбонатів та слизу в слизовій оболонці шлунку, забезпечуючи тим самим захист слизової від впливу соляної кислоти і пепсину.

При синдромі Золлінгера — Еллісона секреція гастрину різко підвищується внаслідок пухлини клітин, що продукують гастрит, в шлунку чи в підшлунковій залозі – доброякісна чи злоякісна гастринома. Підвищенні концентрації гастрину при синдромі Золлінгера — Еллісона викликає гіпертрофію слизової шлунку, збільшення її складчастості, функціональну гіперплазію залоз шлунку, головних та парієнтальних клітин. Гіперсекреція гастрину, викликаючи гіперсекрецію соляної кислоти і пепсину, сприяє розвитку у таких хворих гастриту або й виразкової хвороби шлунку чи ДПК. Секреція гастрину також активується при стресі (внаслідок посилення симпатичної стимуляції шлунку), при високих рівнях глюкокортикоїдів чи при лікуванні глюкокортикоїдами, інгібіторами біосинтезу простагландинів. Це пояснює розвиток “стресових” та “стероїдних” виразок шлунку, гастритів. Крім того, секреція гастрину значно підвищується при пригніченні секреції соляної кислоти, наприклад, при прийомі інгібіторів протонного насосу чи блокаторів H2-гістамінових рецепторів. Викликана при цьому гіпергастринемія може провокувати розвиток феномену “кислотного рикошету” при їх раптовій відміні – секреція кислоти може підвищитися навіть вище рівня, що був до лікування.

 

Матеріали для самоконтролю:

  1. Емоційний стрес у студента під час іспиту спричинив зростання артеріального тиску та гіперглікемію. З підвищенням секреції якого гормону пов’язаний такий фізіологічний стан:

А. адреналіну;         В. інсуліну;        С. окситоцину;

D. альдостерону;            Е. соматостатину.

  1. Біохімічні ефекти якого з гормонів реалізуються через збільшення в клітинах-мішенях концентрації цАМФ?

А. адреналіну;         В. інсуліну;          С. прогестерону;

D. кортизолу;                  Е. альдостерону.

  1. У хворого спостерігається гіперглікемія, глюкозурія, поліурія. Сеча має підвищену густину. Яка можлива причина розвитку такого стану?

А. пригнічення синтезу інсуліну;    В. пригнічення синтезу глюкокортикоїдів;              С. пригнічення синтезу глюкагону;

D. пригнічення синтезу тироксину;   Е. пригнічення синтезу вазопресину.

  1. До клініки надійшов пацієнт у стані гіперглікемічної коми. Введення інсуліну не нормалізувало рівень глюкози. Яку причину виникнення гіперглікемії можна запідозрити у хворого?

А. пухлина мозкового шару наднирників;    В. гіперфункція гормонів кори наднирників;    С. пухлина базофільних клітин гіпофіза;        D. аномалія клітинних рецепторів на інсулін;

Е. пригнічення синтезу гормону.

  1. Студенту запропонували змоделювати біосинтез адреналіну, використовуючи як джерело ферментів гомогенат мозкового шару наднирників, а як субстрат – одну із нижченаведених речовин. Яку речовину як субстрат обрав студент, що правильно виконав завдання?

А. фенілаланін;   В. лейцин;   С. глутамат;   D. холестерин;  Е. лізин.

  1. Глюкагон, як й інсулін, це гормон підшлункової залози пептидної природи. Виберіть неправильне твердження щодо його дії.

А. активує проходження глюкози через мембрани клітини;

В. активує глікогенфосфорилазу;    С. активує глюконеогенез;

D. пригнічує глікогенсинтетазу;       Е. пригнічує глюкокіназу.

  1. Людина знаходиться в стані стресу. Як це відобразиться на функціонуванні ендокринної системи?

А. за стресової ситуації в крові підвищується вміст адреналіну, АКТГ, глюкокортикоїдів;        В. в стресовій ситуації підвищується активність щитоподібної та пара щитоподібних залоз;                 

С. в стресовій ситуації пригнічується функція наднирників; 

D. в стресовій ситуації спостерігається підвищення функції підшлункової залози та пригнічення функції статевих залоз;

Е. при стресі в крові підвищується вміст інсуліну, кальцитоніну та глюкагону при паралельному зниженні концентрації кортикостероїдів та катехоламінів.

  1. Хворому М., 45 років поставлено діагноз виразкової хвороби шлунку. Проведений курс медикаментозної терапії не дав позитивниз результатів – виник рецидив хвороби. В подальшому, в ході МРТ-обстеження лікарі виявили пухлину підшлункової залози. Яка причина розвитку такого стану пацієнта?

А. гіперсекреція гастрину;             В. гіпосекреція гастрину;

 

С. гіперсекреція інсуліну;             D. гіпосекреція інсуліну;

Е. гіперсекреція глюкагону.

  1. Хворому К., 35 років встановлено діагноз цукровий діабет ІІ типу. Рівень глюкози в плазмі крові натщесерце – 7,2 ммоль/л. Дослідження рівня якого білка плазми крові дозволить ретроспективно оцінити рівень глюкоземії?

А. глікозильованого гемоглобіну;         В. гемоглобіну S;  

С. С-реактивного білка;     D. церулоплазміну;       Е. альбуміну.

  1. У хворого К., 32 років внаслідок перенесеного менінгіту розвинулось ускладнення – синдром Уотерхауза-Фрідеріксена (крововилив у наднирник) – гостра наднирникова недостатність. Вкажіть складові цього синдрому:

А. зниження АТ, тахікардія, міальгії, анурія;     В. підвищення АТ, тахікардія, гіпертермія, поліурія;      С. падіння АТ, брадикардія, аритмія, діарея;     D. підвищення АТ, аритмія, болі в попереку, депресія;   Е. підвищення АТ, екстрасистолія, тахіпноє, гіпертермія.

 

Рекомендована література:

  1. Гонський Я.І., Максимчук Т.П. Біохімія людини, 2001. – С. 180-191.
  2. Губський Ю.І. Біологічна хімія, 2000. – С. 353-359, 363-366, 376-380.
  3. Мещишен І.Ф., Пішак В.П., Григор’єва Н.П. Біомолекули: структура та функції, 2003. – С. 100-104, 108-111, 113-114, 116-118, 120-126.
  4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия, 1998. – С. 263-274, 290-292, 296-297.
  5. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача, 1994. – С. 153-158, 329-330, 353-354.
  6. Мещишен І.Ф., Яремій І.М. Клініко-біохімічні ситуаційні задачі. – Чернівці: Медик, 2005. – 84с.
  7. Мещишен І.Ф. Задачі з біохімії та алгоритми їх розв’язування. – Чернівці: Медакадемія, 2001. – 152 с.

 

ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

ГОРМОНИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ТА (419.0 KiB, Завантажень: 0)

завантаження...
WordPress: 23.15MB | MySQL:26 | 0,390sec