ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА, ГІПОФІЗА, ЕПІФІЗА. ГОРМОНИ ЩИТОПОДІБНОЇ ТА ПАРАЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №8:

“ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА, ГІПОФІЗА, ЕПІФІЗА.

ГОРМОНИ ЩИТОПОДІБНОЇ ТА ПАРАЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ”

 

Актуальність теми: Регуляція метаболічних процесів в організмі людини відбувається за участю гормонів, які діють за трьома основними механізмами дії. Засвоєння основних механізмів дії гормонів необхідно для розуміння впливу як самих гормонів на організм людини, так і лікарських препаратів, які діють за цими механізмами або їх блокують. Гормони щитоподібної та прищитоподібних залоз впливають на обмін речовин всього організму.

Тривалість заняття: 6 годин

Навчальна мета:

Знати: основні принципи класифікації і механізми дії гормонів, хімічну будову та обмін гормонів гіпоталамуса, гіпофіза, епіфіза, щитоподібної та паращитоподібних залоз.

Вміти: визначити основний механізм дії гормону за його структурою.

Засвоїти практичні навички: відображати схематично механізми дії гормонів; записати реакції синтезу мелатоніну.

Базові знання:

Дисципліна Отримані навички
Анатомія людини

 

Нормальна фізіологія

 

Органічна хімія

 

Знати розташування та будову ендокринних залоз

Знати ієрархічну організацію ендокринної системи

Вміти записати структурні формули амінокислот

Контрольні питання:

  1. Гормони, особливості дії, класифікація за хімічною будовою.
  2. Механізми дії гормонів.
  3. Гормони гіпоталамо-гіпофізарної системи. Ліберини та статини гіпоталамуса. Механізм дії.
  4. Гормони аденогіпофіза. Механізм дії.
  5. Гормон епіфіза – мелатонін: структура, біосинтез, механізм дії, роль в організмі.
  6. Гормони щитоподібної залози. Механізм дії.
  7. Паратгормон – будова, механізм гіперкальціємічної дії.
  8. Кальцитонін – будова, вплив на обмін кальцію і фосфатів.

 

Конспект теми:

Гормони відносяться до біологічно активних речовин. Гормони – це продукти внутрішньої секреції, що виробляються спеціальними залозами або окремими клітинами, виділяються в кров і розносяться по всьому організму, в нормі викликаючи визначений біологічний ефект.

Самі гормони безпосередньо не впливають на які-небудь реакції клітини. Тільки зв’язавшись з визначеним, властивим тільки йому рецептором викликається певна реакція.

Нерідко гормонами називають і деякі інші продукти обміну речовин, що утворюються у всіх (напр., вуглекислота) або лише в деяких (напр., ацетилхолін) тканинах, що володіють у більшій або меншій степені фізіологічною активністю і приймаючою участю в регуляції функцій організму тварин та людини. Однак таке широке тлумачення поняття “гормони” позбавляє його всякої якісної специфічності. Терміном “гормони” варто позначати тільки ті активні продукти обміну речовин, що утворюються у залозах внутрішньої секреції. Біологічно активні речовини, що утворюються в інших органах і тканинах, прийнято називати “парагормонами”, “гістогормонами”, “біогенними стимуляторами”.

Загальна характеристика гормонів

Гормони – специфічні речовини, що виробляються в організмі і регулюють його розвиток і функціонування. У перекладі з грецького – “гормон” – означає рухаю, збуджую. Гормони продукуються спеціальними органами – залозами внутрішньої секреції (або ендокринними залозами ). Ці органи названі так тому, що синтезовані ними речовини не виділяються в зовнішнє середовище (як, наприклад, у потовими або травними залозами), а з током крові розносяться по всьому організму. “Справжні” гормони (на відміну від місцевих регуляторних речовин ) виділяються в кров і впливають практично на всі органи, у тому числі й на значно віддалені від місця утворення гормону.

На участь цих речовин у регуляції функцій організму вперше вказав російський фізіолог В.Я. Данилевський. Термін “гормони” вперше був застосований У. Бейліссом і З. Старлінгом у 1902 році стосовно специфічного продукту секреції слизової оболонки верхньої частини кишечнику – т.зв. секретинові, котрий стимулює відділення соку підшлункової залози. Однак секретин варто віднести до гістогормонів.

Біологічно активні продукти обміну речовин утворюються й у рослинах, але відносити ці речовини до “гормонів” не правильно.

Безхребетні тварини не мають ендокринної системи, що сформувалася, (тобто функціонально взаємозв’язаних залоз внутрішньої секреції). Так, у комахоїдних виявлені лише окремі залозисті утворення, у яких вочевидь, і відбувається вироблення гормональних речовин. У кільчастих хробаків існує тільки зачаток адреналової системи у формі хромафінних клітин, а в перехідних форм від безхребетних до хребетних – асцидій – є гомологи гіпофіза і щитовидної залози.

Ендокринна система зі специфічними фізіологічними функціями досягає повного розвитку лише в хребетних тварин і людини.

У вищих хребетних тварин і людини ендокринна система починає функціонувати досить на ранніх етапах зародкового розвитку. У людини, наприклад, гормони щитовидної і підшлункової залоз, окремі гормони гіпофіза виявлені вже на 3-4 місяці ембріонального розвитку.

Спочатку терміном “гормон” позначали хімічні речовини, що секретуються залозами внутрішньої секреції в лімфатичні або кровоносні судини, циркулюють у крові і чинять дію на різні органи і тканини, що знаходяться на значній відстані від місця їхнього утворення. Виявилося, однак, що деякі з цих речовин (наприклад, норадреналін), циркулюючи в крові як гормони, виконують функцію нейромедіаторів, тоді як інші (соматостатин) є і гормонами, і нейромедіаторами. Крім того, окремі хімічні речовини секретуються ендокринними залозами або клітинами у вигляді прогормонів і тільки на периферії перетворюються в біологічно активні гормони (тестостерон, тироксин, ангіотензиноген і ін.).

Гормони, у широкому змісті слова, є біологічно активними речовинами і носіями специфічної інформації, за допомогою якої здійснюється зв’язок між різними клітинами і тканинами, що необхідно для регуляції численних функцій організму. Інформація, що утримується в гормонах, досягає свого адресату завдяки наявності рецепторів, що переводять її в пострецепторний вплив, що супроводжується визначеним біологічним ефектом.

 

Ендокринні залози та їхні гормони, дія гормонів

Залоза

 

Гормони

 

Гіпоталамус — підгорбова ділянка проміжного мозку, котра є водночас нервовим утворенням та ендокринним органом Кортиколіберини (АКТГ-РФ, КРФ), люліберин (ЛГ/ФСГ-РФ), фоліберин (ФСГ-РФ), соматоліберин (СТГ-РФ, СРФ), с’оматостатин (СІФ), пролактостатин (ШФ), меланоліберин ІМСГ-РФ), тироліберин (ТРФ), меланостатин (МІФ)
Епіфіз Мелатонін
Гіпофіз

  1. Передня частка
  2. .Середня частка
  3. Задня частка
 

1. Тропні гормони: кортикотропін (АКТГ), лютропін (ЛГ), фолітропін (ФСГ), тиреотропін (ТТГ), соматотропін (СТГ).

2. Пролактин

3. Ліпотропіни Меланоцитстимулювальні гормони Вазопресин (антидіуретичнии гормон — АДГ), окситоцин

Загруднинна залоза Тимозини, тимопоетини
Прищитоподібні залози Паратгормон (паратирин)
Щитоподібна залоза Фолікулярні клітини (С-клітини)  

Тироксин (Т4)

Трийодтиронін (Тз)

Кальцитонін

Підшлункова залоза 1. α-Клітини (глюкагон)

2. β -Клітини (інсулін)

3. γ-Клітини (соматостатин)

Наднирникові залози:

Кіркова речовина

 

 

 

Кортикостероїди Мінералокортикоїди (альдостерон)

Кортизол Глюкокортикоїди, кортикостерон

Статеві гормони (андрогени, естрогени, прогестерон)

Мозкова речовина Катехоламіни — адреналін і норадреналін   ЛШИ
Статеві залози

Сім’яники

Яєчники

 

Тестостерон.

Естрогени (естрадіол, естрон, естріол), прогестини (прогестерон, 20-дигідропрогестерон, 17-оксипрогестерон)

Печінка Ангіотензиноген, соматомедини
Нирки Еритропоетин, ренін, ангіотензин І, II, III, IV, 25-діокси-вітамін Д3
Травний канал Панкреозимін, ентерогастрин, холецистокінін, глюкагон, секретин, гастрин, вазоактивний інтестинальний пептид, ентероглюкагони
Плацента Прогестини, естрогени, хоріонічний гонадотропін, хоріонічний соматомамотропін, релаксин

 

В даний час розрізняють наступні варіанти дії гормонів:

–                        гормональна, тобто дія на значному віддаленні від місця утворення;

–                        ізокринна, або місцева, коли хімічна речовина, синтезована в одній клітині, чинить дію на клітину, що розташована в тісному контакті з першою, і вивільнення речовини здійснюється в міжклітинну рідину і кров;

–                        нейрокринна, або нейроендокринна дія, коли гормон, вивільняючись з нервових закінчень, виконує функцію нейротрансміттера або нейромодулятора, тобто речовини, що змінює (звичайно посилюючи) дію нейротрансміттера;

– паракринна – різновид ізокринної дії, але при цьому гормон, що утворюється одній клітині, надходить у міжклітинну рідину і впливає на ряд клітин, розташованих у безпосередній близькості;

– юкстакринна – різновид паракринної дії, коли гормон не потрапляє у міжклітинну рідину, а сигнал передається через плазматичну мембрану поруч розташованої іншої клітини;

– аутокринна дія, полягає в тому, що коли з клітини вивільняється гормон, то він впливає на цю ж клітину, змінюючи її функціональну активність;

–                        солінокринна дія, коли гормон з однієї клітини надходить у просвіт протоки і досягає в такий спосіб іншої клітини, здійснюючи на неї специфічний вплив (наприклад, деякі шлунково-кишкові гормони).

Синтез білкових гормонів, як і інших білків, знаходиться під генетичним контролем і типові клітини ссавців експресують гени, що кодують від 5000 до 10000 різних білків, а деякі високодиференційовані клітини – до 50000 білків. Будь-який синтез білка починається з транспозиції сегментів ДНК, потім транскрипції, посттранскрипційного процесингу, трансляції, посттрансляційного процессингу і модифікації. Багато поліпептидних гормонів синтезуються у формі великих попередників-прогормонів (проінсулін, проглюкагон, пропіомеланокортин і ін.). Конверсія прогормонів у гормони здійснюється в апараті Гольджі.

Класифікація гормонів за хімічною природою

По хімічній природі гормони поділяються на білкові, стероїдні (або ліпідні) і похідні амінокислот.

Білкові гормони підрозділяють на пептидні: АКТГ, соматотропний (СТГ), меланоцитстимулючий (МСГ), пролактин, паратгормон, кальцитонін, інсулін, глюкагон і протеїдні – глюкопротеїди: тиреотропний (ТТГ), фолікулостимулюючий (ФСГ), лютеїнізуючий (ЛГ), тироглобулін. Гіпофізарні гормони і гормони шлунково-кишкового тракту належать до олігопептидів, або малих пептидів.

До стероїдних (ліпідних) гормонів відносяться кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестерон, естрадіол, естріол, тестостерон, що секретуються корою наднирників і статевими залозами. До цієї групи можна віднести і стероли вітаміну Д – кальцитріол. Похідні арахідонової кислоти, як уже зазначалося, простагландини відносяться до групи ейкозаноїдів.

Адреналін і норадреналін, синтезовані в мозковому шарі наднирника й інших хромафільних клітинах, а також тиреоїдні гормони є похідними амінокислоти тирозину. Білкові гормони гідрофільні і можуть переноситися кров’ю як у вільному, так і в частково зв’язаному з білками крові стані. Стероїдні і тиреоїдні гормони ліпофільні (гідрофобні), відрізняються невеликою розчинністю, основна їхня кількість циркулює в крові в зв’язаному з білками стані.

Гормони здійснюють своя біологічну дія зв’язуючись з рецепторами – інформаційними молекулами, що трансформують гормональний сигнал у гормональну дію. Більшість гормонів взаємодіють з рецепторами, розташованими на плазматичних мембранах клітин, а інші гормони – з рецепторами, локалізованими внутрішньоклітинно, тобто з цитоплазматичним і ядерними ефектом.

ВЛАСТИВОСТІ ГОРМОНІВ

Особливий інтерес викликає здатність організму зберігати гормони в інактивному (недіяльному) стані. Гормони, будучи специфічними продуктами залоз внутрішньої секреції, не залишаються стабільними, а змінюються структурно і функціонально в процесі обміну речовин. Продукти перетворення гормонів можуть мати нові біокаталітичні властивості і відігравати визначну роль у процесі життєдіяльності: наприклад, продукти окислення адреналіну – дигідроадреналін, адренохром, є своєрідними каталізаторами внутрішнього обміну.

Робота гормонів здійснюється під контролем і в найтіснішому контакті з нервовою системою. Роль нервової системи в процесах гормоноутворення вперше була доведена на початку ХХ ст. російським ученим Н.А.Миславським, що вивчав нервову регуляцію діяльності залоз внутрішньої секреції. Ним був відкритий нерв, що підсилює секрецію гормону щитовидної залози; його учневі М.Н.Чебоксарову належить (1910 р.) аналогічне відкриття у відношенні гормонів наднирників. І.П.Павлов і його учні показали величезне регулююче значення кори великих півкуль головного мозку в гормоноутворенні.

Специфічність фізіологічної дії гормонів є відносною і залежить від стану організму, як цілого. Велике значення має зміна складу середовища в якому діє гормон, зокрема, збільшення або зменшення концентрації іонів водню, сульфгідрильних груп, солей калію і кальцію, вміст амінокислот і інших продуктів обміну речовин, що впливають на реактивність нервових закінчень і взаємини гормонів з ферментними системами. Так, дія гормону кори наднирників на нирки і серцево-судинну систему в значній мірі визначається вмістом хлористого натрію в крові. Співвідношення між кількістю активної і неактивної форм адреналіну визначається вмістом аскорбінової кислоти в тканинах.

Доведено, що гормони знаходяться в тісній залежності від умов зовнішнього середовища, вплив якого контролюється рецепторами нервової системи. Подразнення больових, температурних, зорових і ін. рецепторів впливає на виділення гормонів гіпофіза, щитовидної залози, наднирників й інших залоз. Складові компоненти їжі можуть слугувати, з однієї сторони джерелом структурного матеріалу для синтезу гормонів (йод, амінокислоти, стерини), а з іншої – шляхом зміни внутрішнього середовища і впливу на внутрішні рецептори можуть впливати на функцію залоз, що синтезують гормони. Так, встановлено, що вуглеводи переважно впливають на виділення інсуліну; білки – на утворення гормонів гіпофіза, статевих гормонів, гормонів кори наднирників, гормонів щитовидної залози; вітамін С – на функцію щитовидної залози і наднирників і т.д. Деякі хімічні речовини, що надходять до організму, можуть специфічно порушувати синтез гормонів.

Біорегулятори

За оцінками фахівців, в організмі теплокровних тварин функціонує до 10 тис. біорегуляторів різної хімічної природи і функціонального значення. У нормі вони містяться в тканинах організму в надзвичайно низьких концентраціях і контролюють внутрішньоклітинні процеси обміну речовин в інтересах забезпечення життєдіяльності біосистем, окремих органів і організму вцілому.

Під контролем біорегуляторів знаходяться психічний стан, настрій і емоції, відчуття і сприйняття, розумові здібності, температура тіла і кров’яний тиск, ріст і регенерація тканин і ін.

При дисбалансі біорегуляторів настають розлади, які призводять до втрати працездатності, здоров’я і навіть смерті.

Підвищена увага до біорегуляторів, відмічена за останні роки, пов’язана з перспективами створення на їх основі лікарських речовин нового покоління з підвищеною специфічністю й ефективністю дії і позбавлених небажаних побічних ефектів.

Дослідження біорегуляторів нині представляють не тільки чисто науковий інтерес. Біорегулятори потрапили в поле зору біотехнологічних фармацевтичних компаній. Наміри використовувати біорегулятори, як базу для розробки і впровадження на їхній основі нових лікарських речовин ,стали реально здійсненними в зв’язку з досягнутим прогресом в області молекулярної біології і біотехнології.

Біорегулятори складають велику групу фізіологічно активних речовин, яка включає регуляторні пептиди, вазоактивні ліпіди, ферменти, непептидні гормони і нейротрансміттери.

Відкритий у 1988 році ендотелін, молекула якого містить 21 амінокислотний залишок, є прикладом високоактивних біорегуляторних пептидів. Він відноситься до найбільш сильних вазо- і бронхоконстрикторів. При дозі 0,002 мг/кг (при внутрішньовенному введенні) він викликає в щурів підвищення артеріального тиску і зменшення частоти серцевих скорочень. У дослідженнях, проведених двома групами з Японії і США, встановлена разюча структурна і функціональна подібність ендотеліну зі швидкодіючими кардіотоксинами, виділеними з отрути печерної гадюки. Групу високоактивних біорегуляторів ліпідної природи складають метаболіти арахідонової кислоти (простагландини, тромбоксани, простацикліни; лейкотрієни, ліпоксини) і фактор активації тромбоцитів (ФАТ). Сполуки цієї групи негативно впливають на кардіоваскулярну і респіраторну системи і є медіаторами таких патологічних станів, як запалення, алергія, анафілаксія, шок, ішемія й отруєння.

Лейкотрієни в організмі утворюються при метаболізмі арахідонової кислоти ліпоксигеназним шляхом. Найбільш сильною кардіоваскулярною дією серед лейкотрієнів володіють пептидолейкотрієни. При системному введенні вони індукують зміну кров’яного тиску (пресорна фаза змінюється тривалою гіпотензією), спазм коронарних судин, пригнічення скорочувальної здатності серцевого м’язу. Ті ж ефекти мають місце і при вдиханні аерозолю лейкотрієнів. Активність лейкотрієнів проявляється в субмікрограмових дозах. Лейкотрієн С4 у дозі 1*10-7 мг/кг дворазово зменшує коронарний кровообіг. При внутрішньовенному введенні свиням лейкотрієну Д4 у дозі 0,005 мг/кг індукується пролонгована гіпотензія, брадикардія і шок. Лейкотрієни володіють вираженою спазмогенною дією на респіраторну систему людини і тварин. Аерозольні лейкотрієни С4 і Д4 викликають у людини бронхоспазм при субнаномолярних концентраціях. В експерименті на добровольцях показано, що при аерозольному введенні лейкотрієн С4 викликав бронхоконстрикцію середнього ступеня важкості в дозі 0,001-0,01 мг/людину. До числа ендогенних біорегуляторів фосфоліпідної структури відноситься фактор активації тромбоцитів (1-гекса(окта)децил-2-ацетил-глицеро-3-фосфорилхолін). ФАТ викликає гострі порушення кардіоваскулярних і респіраторних функцій. Внутрішньовенна летальна доза ФАТ складає 0,015 мг/кг. При впливі ФАТ відзначаються гостра гіпотензія, брадикардія, аритмія, бронхоспазм. При летальній дозі смерть настає через 6-7 хвилин від зупинки подиху. ФАТ у дозі 0,0055 мг/тварину викликала у свиней системну гіпотензію, циркуляторний колапс і смерть. ФАТ відноситься до найбільш сильнодіючих бронхоконстрикторних речовин.

Значення синтезу низькомолекулярних біорегуляторів різного походження

Під низькомолекулярними біорегуляторами маються на увазі природні сполуки рослинного, тваринного і мікробного походження, що відіграють важливу роль у процесах життєдіяльності тих біологічних об’єктів, з яких вони виділені. Молекулярна маса цих сполук не перевищує, як правило, 1200 вуглецевих одиниць.

Логіка розвитку сучасної медицини вимагає постійного впровадження в практику нових поколінь лікарських препаратів, що перевершують за своїми властивостями, а саме, за ефективністю дії, більш низькою токсичністю і за зменшенням побічних ефектів, використовувані в медицині лікарські препарати. Ця тенденція обумовлена швидким звиканням багатьох хвороботворних мікроорганізмів до широкозастосовуваних препаратів і виробленням ними антибіотикостійких штамів.

Тільки органічний синтез дає можливість створення високоефективного і цілеспрямованого лікарського препарату. Дійсно, більше 95% використовуваних у сучасній медицині ліків мають штучне, тобто синтетичне походження. Багато які з природних сполук володіють високою і часто унікальною біологічною активністю, але, будучи прекрасним прототипом необхідних ліків, у той же час, вони навіть у малих дозах виявляють високу токсичність і викликають небажані побічні ефекти. Знизити ці негативні властивості, не втративши при цьому ефективності дії, вдається в більшості випадків шляхом синтезу великого числа аналогів конкретної природної сполуки і наступного їхнього пропущення через “сито” різноманітних біологічних випробувань як на неживих біомоделях, так і на тваринах, у завершенні – на людині. Статистика така, що лише одна з 10000 досліджених речовин потрапляє в практичну медицину. У ході синтетичних досліджень зважується важлива для сучасної хімії лікарських речовин проблема, а саме – проблема доступності перспективних природних речовин для широких фармакологічних випробувань. Адже в більшості природних об’єктів процентний вміст низькомолекулярних метаболітів на одиницю маси об’єкта дуже низький, а виділення їх у чистому вигляді є часто досить складною задачею. Крім цього, багато які з біооб’єктів, особливо морського походження, важкодоступні для промислового збору, і, взагалі, виділення біорегуляторів із природної сировини пов’язане з вирішенням серйозної екологічної проблеми, якщо тільки це не легковідновлювана рослинна сировина. Лише в цьому випадку гострота екологічної проблеми або різко знижується, або зникає зовсім.

Основним критерієм, яким керуються при розробці синтезів природних сполук і їх аналогів, є загальна ефективність синтезу (досить високий сумарний вихід продукту) і доступність вихідних речовин і реагентів, що, саме по собі, представляє складну синтетичну проблему.

Синтезовані в лабораторіях низькомолекулярні біорегулятори і споріднені їм сполуки відносяться до різних класів органічних сполук і представляють, у більшості випадків, значний інтерес для медицини в якості перспективних лікарських засобів різного призначення. Серед метаболітів рослинного походження це, насамперед, ефіри (глікозиди) тетрациклічних тритерпенових спиртів даммаранового ряду. Саме ці сполуки обумовлюють специфічну біологічну активність екстрактів і інших лікарських препаратів, отриманих з легендарної рослини Далекого Сходу – женьшеню.

Застосування пептидних біорегуляторів у клінічній медицині

Біорегулююча терапія є одним з найбільш перспективних напрямків у сучасній медицині і геронтології, зокрема. В даний час більш ніж 20-літній досвід застосування в людей лікарських препаратів, приготовлених на основі пептидних біорегуляторів, свідчить про високий терапевтичний потенціал цих специфічних екстрактів з різних органів тварин. В даний час є достатній арсенал як теоретичних розробок, так і клініко-експериментальних даних, що дозволяють визначити перспективи клінічного використання пептидних біорегуляторів.

Основною сферою застосування таких ліків є геронтологія і геріатрія. Застосування пептидів тимусу і шишкоподібної залози – тималіну й епіталаміну – дозволяє “сповільнити хід біологічного годинника” людського організму. Зменшення частоти виникнення пухлин і хвороб, прямо пов’язаних зі старінням, дозволяє говорити про їх ефективну геропротекторну дію. Профілактичний і реабілітаційний потенціал пептидних біорегуляторів, отриманих з цих і інших органів і тканин, дозволяє з успіхом використовувати їх у геріатричній практиці.

Перспективним є застосування цитомединів при гео-, метео- і хронопатології, оскільки вони дозволяють відновлювати біоритмічні порушення нейроендокринної діяльності організму, синхронізувати прояви функціональної активності спеціалізованих клітинних популяцій. У зв’язку з цим істотний інтерес викликає застосування пептидних біорегуляторів у якості адаптогенів в умовах впливу несприятливих факторів зовнішнього середовища, а також у спортивній і військовій медицині.

Нові факти, отримані при широкому клінічному застосуванні пептидних біорегуляторів, дозволяють зробити висновок і про високу терапевтичну активність цих ліків, їх використання в перед- і післяопераційному періоді, а також у якості монотерапії при деяких захворюваннях внутрішніх органів, серцево-судинної, дихальної, сечовивідної, опорно-рухової і нервової систем, при порушеннях імунітету й при інших патологіях свідчать про високий лікувальний потенціал даних лікарських препаратів.

Таким чином, у даний час можна впевнено говорити про інтенсивний розвиток нового напрямку клінічної медицини – біорегулюючої терапії. Використання пептидних біорегуляторів у якості основних і єдиних засобів, а також їхнє застосування в комплексі з іншими лікарськими препаратами в геронтології, терапії, хірургії, офтальмології, урології й інших областях медицини є високоефективною і дуже перспективною справою.

Гормони – біоорганічні сполуки різної хімічної природи, що виробляються у спеціалізованих клітинах залоз внутрішньої секреції, надходять у кров і регулюють обмін речовин та фізіологічні функції в організмі.

МЕХАНІЗМИ (ТИПИ) ДІЇ ГОРМОНІВ:

1) Мембранний або локальний – гормон не проникаючи у клітину, зв’язується з рецептором клітинної мембрани і змінює її проникність для глюкози, амінокислот та деяких іонів. Наприклад, інсулін за мембранним типом дії збільшує проникнення у клітину глюкози, амінокислот, іонів калію та виведення з клітини протонів та іонів натрію.

2) Мембрановнутрішньоклітинний – гормон не проникаючи у клітину, зв’язується з рецептором назовні клітинної мембрани і впливає на обмін речовин у клітині через хімічний посередник (вторинний посередник або месенджер), який утворюється в клітині після зв’язування гормону з рецептором. Вторинні посередники: циклічні мононуклеотиди (цАМФ, цГМФ), іони кальцію та метаболіти фосфатидилінозитолів.

цАМФ                                                        Фосфатидилінозитол

 

Вторинні посередники активують чи інактивують певні ферменти обміну речовин. За мембрано-внутрішньоклітинним механізмом діють білково-пептидні гормони та гормони-похідні амінокислот: гормони гіпоталамуса, гіпофіза, епіфіза, підшлункової залози, гормони щитовидної, паращитовидної залоз, мозкового шару наднирників.

 

ЗАГАЛЬНА СХЕМА ДІЇ ГОРМОНІВ ЧЕРЕЗ цАМФ:

1) утворення гормон-рецеторного комплексу;

2) утворення цАМФ з АТФ під дією аденілатциклази;

3) активація протеїнкінази-А (ПК-А) під дією цАМФ (дисоціація субодиниць);

4) фосфорилювання окремих ферментів під дією ПК-А, внаслідок чого відбувається їх активація (глікогенфосфорилаза, триацилгліцеролліпаза, піруваткарбоксилаза) та інактивація (глікогенсинтаза, ацетил-КоА-карбоксилаза, піруваткіназа).

Рис. Механізм дії гормону через аденілатциклазний каскад

 

Ферменти, які модифікуються шляхом фосфорилювання за допомогою цАМФ-залежної протеїнкінази-А:

–                   триацилгліцеролліпазаактивна (здійснює тканинний ліполіз);

–                   холестеролестеразаактивна (каталізує гідроліз ефірів холестерину і тим самим сприяє його використанню в тканинах, як вихідного субстрату для синтезу біологічно активних речовин – похідних холестерину, зокрема стероїдних гормонів);

–                   кіназа фосфорилази і глікогенфосфорилазаактивна (катаболізм глікогену шляхом фосфоролізу в м’язах і печінці);

–                   глікогенсинтазанеактивна (пригнічення синтезу глікогену в м’язах і печінці);

–                   піруваткіназанеактивна (пригнічення гліколізу);

–                   піруваткарбоксилазаактивна (активація глюконеогенезу в печінці – синтезу глюкози з невуглеводів – амінокислот, пірувату, лактату).

Глюкагон (через цАМФ) активує: фосфороліз глікогену (печінка), ліполіз (печінка, жирова тканина), глюконеогенез (печінка); гальмує: синтез глікогену, білків у м’язах.

Адреналін (через цАМФ) активує тканинний ліполіз, фосфороліз глікогену (переважно у м’язах); гальмує – синтез глікогену.

 

МЕХАНІЗМ ДІЇ ЧЕРЕЗ цГМФ (Відкрито у 1963р.).

1)          цГМФ утворюється під дією гуанілатциклази (ГЦ) з ГТФ;

2)    цГМФ діє через протеїнкіназу G;

3)    ц ГМФ здійснює фосфорилювання білків за ОН-групами Сер і Тре.

4)    цГМФ зменшує силу серцевих скорочень, сприяє релаксації, шляхом стимуляції іонних насосів, які функціонують при низькому вмісті іонів кальцію.

ГЦ виявлено у нирках, кишечнику, серці, легенях, наднирниках, сітківці ока (фосфодіестераза цГМФ бере участь у гіперполяризації під дією світла мембран паличок). У нирках, кишечнику ГЦ здійснює контроль транспорту іонів, обмін води.

Гуанілатциклазу активують натрійуретичний пептид передсердя, NO, пероксинітрит, вільні радикали, нітрогліцерин, нітропрусид, ендотеліальний фактор релаксації судин. У кишечнику бактеріальні ендотоксини через активацію ГЦ зменшують реабсорбцію води.

NO – вазодилататор, розширює судини, розслаблює гладкі м’язи (через ПК-G фосфорилює легкі ланцюги міозину),

NO активує: гуанілатциклазу (утворення цГМФ із ГТФ), циклооксигеназу (синтез простагландинів, тромбоксанів); інгібує: гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназу (гліколіз), аконітазу (цикл трикарбонових кислот), Na++-АТФ-азу, супероксиддисмутазу (знешкодження супероксидного аніон-радикалу – активної форми кисню), глутатіонпероксидазу (антиоксидантний фермент, що знешкоджує пероксид водню та інші гідропероксиди), цитохром Р-450 (гідроксилювання – монооксигеназне, мікросомальне окислення сполук), 5´-ліпоксигеназу (синтез лейкотрієнів), рибонуклеотидредуктазу, ДНК-лігазу.

 

Гормони,які діють через ІОНИ КАЛЬЦІЮ (інсулін) активують фосфодіестеразу (руйнується цАМФ) і протеїнфосфатазу (дефосфорилюються ферменти, які були активними у фосфорильованому стані, наприклад, глікогенфосфорилаза).

У 1970 році показано роль Са2+ як медіатора дії паратгормону; в 1971 році виявлено Са2+-залежний активатор фосфодіестерази – кальмодулін (4 домени, 4 Са2+).

Са2+-кальмодулін діє на ферменти або безпосередньо, або через Са2+-фосфоліпід-залежну ПК-С.

Інсулін (гормон підшлункової залози, який виявляє гіпоглікемічну та анаболічну дію) через іони кальцію та метаболіти фосфоінозитолів активує в печінці (через кальцій-кальмодулін та Са2+-ФЛ-залежну ПК-С) такі ферменти:

тирозинкіназу (β-субодиниці рецепторів інсуліну, що мають каталітичні властивості); Са2+/Mg2+-АТФазу; фосфодіестеразу (гідроліз цАМФ); протеїнфосфатазу (дефосфорилює білки-ферменти, фосфорильовані за допомогою ПК-А); гексокіназу (фосфорилювання глюкози в глюкозо-6-фосфат); фосфофруктокіназу (гліколіз), гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназу та піруваткіназу (гліколіз); піруватдегідрогеназу (окиснювальне декарбоксилювання ПВК); ізоцитратдегідрогеназу й α-кетоглута-ратдегідрогеназу (цикл трикарбонових кислот); глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу (пентозофосфатний шлях окиснення глюкозо-6-фосфату); глікогенсинтазу – дефосфорилює (синтез глікогену); ацетил-КоА-карбоксилазу – фосфорилює (синтез вищих жирних кислот); гідроксиметилглутарил-КоА-редуктазу – дефосфорилює (синтез холестерину).

Інсулін в той же час гальмує активність: цАМФ-залежної ПК-А (асоціація субодиниць); кінази фосфорилази (дефосфорилює); глікогенфосфорилази (дефосфорилює); фруктозо-2,6-дифосфатази (дефосфорилює); піруваткарбоксилази; ФЕП-карбоксикінази; глюкозо-6-фосфатази (глюконеогенез); триацилгліцеролліпази (дефосфорилює).

 

Роль посередників в дії гормонів можуть відігравати МЕТАБОЛІТИ ФОСФОІНОЗИТОЛІВ (інозитол-1,4,5-трифосфат і діацилгліцерол), які утворюються з мембранних фосфоінозитолів під дією фосфоліпази С. Ці метаболіти стимулюють вивільнення іонів кальцію з внутрішньоклітинних депо (ендоплазматична сітка) та їх надходження в клітину ззовні.

Підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію стимулює утворення в клітині комплексу кальцій-кальмодулін та активацію кальцій/фосфоліпідзалежної протеїнкінази С, яка змінює активності певних ферментів шляхом їх фосфорилювання.

Рис. Регуляція обміну глікогену.

 

3) Цитозольний або прямий – характерний для ліпофільних (стероїдні, частково тиреоїдні) гормонів, які проникають крізь ліпідний шар плазматичної мембрани. Ці гормони утворюють комплекс з цитозольними рецепторами. Утворений внаслідок такої взаємодії комплекс проникає в ядро і, вибірково впливаючи на активність генів хромосом, регулює кількість ферментів у клітині.

Цитозольний механізм дії гормонів аналогічний до механізму активації процесів біосинтезу білка жиророзчинними вітамінами Так, стероїдні гормони, йодтироніни, а також 1,25-дигідроксихолекальціферол, проникаючи крізь клітинну мембрану, зв’язуються з цитозольними рецепторами, в комплексі з якими впливають на перебіг метаболітичних реакцій в клітинах шляхом регуляції процесів транскрипції.

Для циторецепторів характерна стереоспецифічність зв’язування, а, отже, і висока спорідненість до свого гормону. Первинний комплекс гормон-циторецептор піддається в цитоплазмі активації, яка полягає в просторовій перебудові молекули циторецептора. В активованій формі гормон-рецепторний комплекс проникає крізь ядерну мембрану до хромосом ядра й взаємодіє з ними. Певний гормон-рецепторний комплекс, зв’язуючись з регуляторними білками хроматину (гістони, негістонові білки) або з ДНК, регулює різноманітні біологічні ефекти: поділ клітин; транскрипцію “своїх” генів в клітинах, що не діляться; синтез специфічних білків. Цим і визначається специфічний ефект кожного гормону.

Клітинна мембрана

гормон                цитозоль

 

+                                                                  ядро

+                         гормон -рецеп –

торний комплекс

рецептор

активація                                                              Ген

ДНК

транскрипція

5’                                        3’

мРНК

 

трансляція

мРНК Специфічний білок

Метаболічна відповідь

Рис.  Цитозольний механізм дії гормонів

 

ГОРМОНИ ЦЕНТРАЛЬНИХ ЗАЛОЗ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ

Центральною ендокринною залозою організму людини вважається гіпофіз. Саме гіпофіз контролює діяльність більшості переферійних залоз внутрішньої секреції. Функціональна ж діяльність самого гіпофіза контролюється гіпоталамусом, його спеціальними нейроендокринними клітинами. Синтезовані у нейросекреторних клітинах гіпоталамуса й інших підкіркових ядер головного мозку гормони та/або нейромедіатори пептидної природи контролюють секрецію, а в окремих випадках і біосинтез гормонів гіпофіза.

ГІПОТАЛАМУС: (нейропептиди – ліберини або відповідні рилізинг-гормони; статини), вазопресин, окситоцин.

Ліберини: тиреоліберин або тиротропін-рилізинг-гормон, кортиколіберин або кортикотропін-рилізинг-гормон, гонадоліберин (люліберин) або гонадотропін-рилізинг-гормон, соматоліберин або соматотропін-рилізинг-гормон, пролактоліберин, меланоліберин).

Соматостатин

Статини: соматостатин, пролактостатин, меланостатин.

Ліберини та статини регулюють синтез і екскрецію відповідних гормонів передньої долі гіпофіза: ліберини сприяють вивільненню відповідних тропних гормонів аденогіпофізом, а статини –гальмують. Наприклад, соматоліберин активує, а соматостатин – гальмує синтез і екскрецію соматотропіну аденогіпофізом. У випадках, коли відповідний до тропного гормону аденогіпофізу ліберин синтезується гіпоталамусом, а відповідний статин ні, регуляція виділення в кров таких тропних гормонів (тиротропін, кортикотропін, гонадотропіни) відбувається за принципом негативного зворотнього зв’язку.

За хімічною струтурою ліберини і статини – пептиди; тип дії – мембрано-внутрішньоклітинний (через цАМФ).

 

ГІПОФІЗ

ПЕРЕДНЯ ДОЛЯ ГІПОФІЗА АБО АДЕНОГІПОФІЗ ПРОДУКУЮТЬ: гонадотропіни (фолітропін, лютропін, пролактин), соматотропін (гормон росту), адренокортикотропний гормон (АКТГ), тиреотропін, ліпотропіни, меланотропін. За хімічною структурою це білково-пептидні гормони; механізм дії – мембрано-внутрішньоклітинний (через цАМФ).

Соматотропін (гормон росту) складається з одного поліпептидного ланцюга (191 амінокислотний залишок) і має два дисульфідні зв’язки. Гормон синтезується в соматотрофних клітинах аденогіпофіза спершу у вигляді прогормону. Соматотропін сприяє постнатальному росту та розвитку організму.

Біологічні ефекти соматотропіну:

1) анаболічний вплив на біосинтез білка – стимулює транспорт амінокислот усередину клітин, процеси транскрипції та трансляції в гормон-чутливих тканинах (м’язи, кістки, хрящі, сполучна тканина, печінка тощо);

2) „контрінсулярний” вплив на обмін вуглеводів і ліпідів – гіперглікемічна дія за рахунок зменшення утилізації глюкози клітинами (пригнічення надходження глюкози в клітини з екстрацелюлярного простору та гальмування гліколізу), помірній активації глюконеогенезу; активація ліполізу в жировій тканині та вихід із адипоцитів неетерефікованих ВЖК і гліцеролу в плазму крові.

Окрім того, особливістю біологічної дії соматотропіну є його дія, яка опосередковується соматомединами – інсуліноподібними факторами росту ІФР-1 та ІФР-2 (пептиди). Стимуляція росту тканин під дією соматомединів є в 50-100 разів вищою, ніж під впливом інсуліну, а ростостимулюючі властивості соматотропіну найбільше корелюють із ефектами ІФР-1.

При патології гіпофіза гормон росту може виявляти лактогенні властивості, які пов’язані зі здатністю соматотропіну взаємодіяти з лактогенними рецепторами молочної залози.

Регуляція секреції соматотропіну здійснюється за допомогою соматоліберину та соматостатину. Стимулюючий уплив на екскрецію аденогіпофізом соматотропіну чинять дофамін, серотонін, антагоністи ГАМК та α-адренергічних рецепторів, вазопресин, естрогени. Фізіологічним стимулятором виділення соматотропіну є сон.

Патології, пов”язані з виділенням соматотропіну

Акромегалія – спричинена надмірною продукцією соматотропіну в дорослих осіб. Етіологія акромегалії пов”язана з аденомою гіпофіза (соматотропінома). Захворювання характеризується збільшенням кінцівок, розростанням надбрівних дуг, язика, огрубінням голосу. Розвиток акромегалії в молодих жінок супроводжується галактореєю, зумовленою власними лактогенними властивостями соматотропіну або збільшенням продукції пролактину.

Гігантизм – спричинений надмірним виділенням гормону росту в дитячому та підлітковому віці. Гігантизм характеризується високим зростом (умовно вище 190 см).

Нанізм (карликовість, дварфізм) – зумовлений зменшенням синтезу соматотропіну та, відповідно, ІФР-1 (соматотропін-дефіцитна форма) або з порушенням реактивності тканин на дію соматотропіну („карлики Ларона” – особи, в печінці яких відсутні рецептори до соматотропіну та пігмеї з генетичним дефектом, що порушує пострецепторну трансдукцію гормонального сигналу).

Гонадотропні гормони: фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) або фолітропін, лютеїнізуючий гормон (ЛГ) або лютропін, а також – хоріонічний гонадотропін, що синтезується трофобластом плаценти. Синтез фолітропіну та лютропіну відбувається в гонадотрофах аденогіпофіза; при вагітності спостерігається фізіологічна гіперплазія цих клітин.

За хімічною структурою ці гормони є глікопротеїнами. Дія гонадотропінів реалізується через цАМФ.

Біологічна роль гонадотропних гормонів полягає в регуляції функцій статевих органів. Мішенями для ФСГ є фолікулярні клітини яєчників та клітини Сертолі сім’яників. Рецептори для ЛГ локалізовані на мембранах яєчників у жінок і клітинах Лейдига сім’яників у чоловіків.

У жіночому організмі ФСГ і ЛГ регулюють менструальний цикл: ФСГ стимулює ріст фолікулів і синтез у них естрогенів, овуляцію й утворення на місці фолікула жовтого тіла та синтез ним прогестерону (основний ефект ФСГ – посилення продукції естрогенів; формування жовтого тіла та синтез ним прогестерону реалізується під дією ФСГ лише за присутності ЛГ). ЛГ забезпечує персистенцію жовтого тіла та продукцію прогестерону (в умовах вагітності цю функцію виконує також хоріонічний гонадотропін).

У чоловіків під дією ФСГ активуються процеси сперматогенезу (відбувається проліферація клітин Сертолі та сперматогенного епітелію, збільшується чутливість клітин Лейдіга до ЛГ за рахунок збільшення в них кількості ЛГ-чутливих рецепторів). У інтерстиціальних клітинах Лейдіга ЛГ стимулює синтез тестостерону.

Регуляція секреції гонадотропінів здійснюється через гонадоліберини гіпоталамуса: гонадоліберини стимулюють виділення гонадотропінів (пролактостатин також виявляє дію подібну до гонадоліберину); високі концентрації естрогенів та андрогенів у крові за принципом негативного зворотнього зв’язку гальмують вивільнення ЛГ, а високі концентрації прогестерону – секрецію ФСГ. Спадково зумовлені або набуті порушення синтезу, секреції чи рецепції гонадотропінів можуть призвести до порушення репродуктивної функції як в жінок, так і в чоловіків.

Пролактин (лютеотропний гормон,мамотропін, лактогенний гормон) – простий білок, який синтезується в ацидофільних клітинах аденогіпофіза (лактотрофах).

Пролактин ініціює та стимулює лактацію в жінок (ефект проявляється лише на фоні сенсибілізації клітин молочної залози жіночими статевими гормонами). Синтез і секреція пролактину пригнічуються пролактостатином і дофаміном. Гіперпродукція пролактину в жінок призводить до аменореї та галактореї, в чоловіків – до деяких видів безпліддя.

Тиреотропний гормон (тиреотропін, ТТГ) – глікопротеїн, що синтезується тиротрофами (базофільні клітини передньої долі аденогіпофіза) і підтримує функціональну діяльність щитовидної залози. ТТГ зв’язується з мембранними рецепторами тиреоцитів і реалізує свої біологічні ефекти через декілька посередників: цАМФ, інозитол-1,4,5-трифосфат і діацилгліцерол. Виділення тиреотропіну стимулюється тиреоліберином, а гальмується – за принципом негативного зворотнього зв’язку (тироксин гальмує виділення тиреоліберину). При аденомі гіпофіза, яка захоплює тиреотрофи, можлива гіперпродукція тиреотропіну, що призводить до проявів тиреотоксикозу.

Адренокортикотропний гормон (АКТГ), меланоцитстимулюючий гормон (α-МСГ), β- і γ-ліпотропіни (β- ЛПГ і γ-ЛПГ), а також α-, β- і γ-ендорфіни (опіоїдні пептиди) утворюються в організмі людини зі спільного попередника – пропіомеланокортину (ПОМК) і утворюються з нього шляхом посттрансляційного процесингу в передній ділянці гіпофіза (в ембріональний період та у вагітних жінок на пізніх етапах гестації ще й в проміжній ділянці гіпофіза), а також у плаценті, кишечнику, чоловічому статевому тракті.

Адренокортикотропний гормон – одноланцюговий пептид (39 амінокислотних залишків).

 

Схема послідовності амінокислотних залишків у молекулі адренокортикотропного гормону людини

 

 

 

Чутливими до АКТГ є клітини кори наднирників (у корі наднирників він стимулює синтез стероїдних гормонів і підтримує масу надниркових залоз). АКТГ (через цАМФ-залежну ПК-А) активує холестеролестеразу (фермент активний у фосфорильованій формі) та ферменти мікросомального окиснення, посилює синтез стероїдних гормонів. Основним біологічним ефектом АКТГ є стимуляція синтезу глюкокортикостероїдів, головним чином кортизолу (основний глюкокортикостероїд). При хворобі Іценко-Кушінга (гіперпродукція АКТГ внаслідок аденоми) чи лікуванні препаратами АКТГ відбувається також посилення синтезу мінералокортикостероїдів та андрогенів. Окрім того, стимулюючи активність цАМФ-залежних протеїнкіназ, АКТГ фосфорилює певні рибосомальні білки та стимулює синтез ДНК і РНК у корі надниркових залоз і тим самим сприяє збільшенню маси кори наднирників (переважно сітчастої та пучкової зон).

Окрім того, АКТГ притаманні позанаднирникові ефекти: стимуляція ліполізу в жировій тканині, активація процесу поглинання клітинами м’язів глюкози й амінокислот, меланоцитстимулююча дія (збільшення пігментації шкіри при гіперпродукції АКТГ відбувається через наявність у структурі АКТГ спільного з меланоцитстимулюючим гормоном тетрапептидного фрагменту: -Гіс-Фен-Арг-Трп-).

Активують секрецію АКТГ кортиколіберин (головний позитивний модулятор), а також адреналін, вазопресин, ангіотензин ІІ; гальмує – кортизол (за принципом негативного зворотнього зв’язку).

Ліпотропний гормон (ЛПГ) – група пептидів, що активують ліполіз в жировій тканині, викликають мобілізацію ВЖК.

Ендорфіни (опіоїдні пептиди) – виконують функції нейромедіаторів (нейротрансмітерів), ендогенних знеболювальних факторів, модуляторів ряду психофізіологічних процесів. Вони, подібно до наркотичного анальгетика морфіну, мають надзвичайно виражену болетамуючу дію, а також, специфічно впливаючи на головний мозок людини, викликають у неї психоемоційний стан ейфорії з покращенням настрою. Біохімічні механізми функціонування опіатних рецепторів включають вплив гормон-рецепторного комплексу на обмін внутрішньоклітинного цАМФ та йонів кальцію.

Меланоцитстимулюючий гормон (МСГ) – група пептидів, які продукуються в проміжній частці гіпофіза і стимулюють меланоцити шкіри, підвищуючи її пігментацію (активуючи фермент тирозиназу гормон стимулює перетворення амінокислоти тирозину на пігменти меланіни).

 

ЗАДНЯ ДОЛЯ ГІПОФІЗА секретує вазопресин і окситоцин, які надходять із гіпоталамуса. Це нейрогіпофізарні гормони. Вони синтезуються в супраоптичному та паравентрикулярному ядрах гіпоталамуса, потім по аксонах нейрогіпофізарного тракту в комплексі з білком нейрофізином транспортуються в задню частку гіпофіза, де накопичуються. За хімічною структурою ці гормони є нанопептидами.

Модель молекули вазопресину

Вазопресин – антидіуретичний гормон, який забезпечує реабсорбцію води в дистальних канальцях нирок. Біологічні ефекти вазопресину пов’язані з регуляцією осмолярності та осмотичного тиску рідин організму. Вазопресин підтримує артеріальний тиск шляхом безпосереднього впливу на стінки судин. Окрім того, вазопресин дещо посилює розпад глікогену в печінці та м’язах, викликає агрегацію тромбоцитів та виділення ними факторів коагуляції.

Зв’язуючись із V1-рецепторами (локалізовані в гепатоцитах, тромбоцитах, гладеньких м’язах судин), через фосфоліпазу С та метаболіти фосфоінозитолів вазопресин збільшує внутрішньоклітинну концентрацію йонів кальцію. Дія вазопресину через V2-рецептори (локалізовані на мембранах епітеліальних клітин трубочок і петель Генле нефронів нирок) реалізується через аденілатциклазний каскад і в кінцевому рахунку викликає збільшення проникності мембран клітин-мішеней для води, тобто реабсорбцію води у дистальних відділах нефронів нирок.

Порушення синтезу чи транспорту вазопресину, зменшення кількості рецепторів чи втрата ними чутливості до вазопресину проявляються нецукровим діабетом. Розрізняють нецукровий діабет центрального генезу (абсолютний дефіцит вазопресину; з лікувальною метою використовують замісну терапію препаратами вазопресину) та нецукровий діабет нефрогенного типу (нестача чи нечутливість до гормону рецепторів у нирках). Дефіцит вазопресину супроводжується значною поліурією (до 10 л. за добу) та полідипсією (відчуття спраги). Сеча пацієнтів при нецукровому діабеті майже безбарвна, густина її низька, проте жодних патологічних компонентів у ній не виявляється.

 

Молекула окситоцину

Окситоцин – сприяє скороченню гладких м’язів матки (стимулює пологову діяльність) та скороченню міоепітеліальних клітин, що оточують альвеоли молочної залози (посилює лактацію).

Вказані біологічні ефекти окситоцину реалізуються через цАМФ за участі йонів кальцію.

 

 

 

 

 

Препарати гормонів гіпофіза та речовини, які впливають на їх синтез і екскрецію, які застосовують у медицині: фолікуло-стимулюючий гормон (мікрофолін-форте), соматотропний гормон, окситоцин для ін’єкцій – для стимуляції пологової діяльності, препарти АКТГ, бромкриптин як інгібітор пролактину тощо. При лікуванні нецукрового діабету центрального генезу використовують препарати вазопресин, зокрема десмопресин. Для стимулювання пологової діяльності та інволюції матки призначають препарат окситоцину.

 

ЕПІФІЗ (шишкоподібне тіло) продукує гормон мелатонін. Мелатонін – похідне триптофану, що синтезується пінеалоцитами епіфізу. Гормон діє за мембрано-внутрішньоклітинним механізмом (через цАМФ). Мелатонін регулює більшість фізіологічних і нейроендокринних функцій організму. Він регулює хроноритми, екскрецію гонадотропних гормонів, синтез меланінів, антиоксидант, має імуномодулюючу й антигіпертензивну дію, впливає на екскреторну функцію нирок, обмін речовин, зокрема вуглеводів тощо.

Молекула мелатоніну

 

Синтез мелатоніну в епіфізі має циркадіанний характер (встановлено для всіх тварин і навіть рослин) і регулюється супрахіазматичними ядрами гіпоталамусу. Він гальмується яскравим світлом; температура, вологість, електромагнітні хвилі також впливають на секрецію мелатоніну. Початковим етапом біогенезу мелатоніну є гідроксилювання молекули триптофану в п’ятому положенні індольного ядра з утворенням 5-гідрокситриптофану, яке каталізує триптофан-5-гідроксилаза. 5-гідрокситриптофан піддається декарбоксилюванню з утворенням 5-гідрокситриптаміну (серотоніну). Реакцію каталізує гідрокситриптофандекарбоксилаза.

 

Рис. Схема синтезу мелатоніну в епіфізі

Серотонін в епіфізарних клітинах піддається N-ацетилюванню з утворенням N-ацетилсеротоніну під дією серотонінацетилтрансферази. Останній за допомогою ключового ферменту синтезу мелатоніну –               О-метилтрансферази, яка перетворює 5-гідроксигрупу індольного кільця на метоксигрупу, завершує утворення мелатоніну. Донором метильної групи в цій реакції є S-аденозилметіонін.

Мелатонін не накопичується пінеалоцитами, а одразу ж надходить у кров і транспортується у комплексі з альбуміном (70%), а також гемоглобіном. Період напіврозпаду гормону складає 28,4 хвилини.

Рецептори для мелатоніну знайдені на клітинах мембран практично всіх органів, а також у ядрах (може діяти за цитозольним механізмом).

Біологічний ефект мелатоніну полягає у гальмуванні секреції гонадотропінів, тиреоїдних гормонів, соматотропіну, гормонів наднирників. Показано, що мелатонін викликає надзвичайно специфічну гальмівну дію – прискорює процес засинання і на електроенцефалограмі викликає картину, що відповідає повільнохвильовому сну.

Крім ролі універсального синхронізатора ендогенних біологічних ритмів, мелатонін проявляє антиоксидантні властивості. Він краще інактивує .ОН, ніж ГSН та манітол; RОО., ніж вітамін Е. Встановлено захисні властивості мелатоніну щодо ДНК при дії іонізуючої радіації, а його білково-протекторні властивості рівні з ГSН. Мелатонін активує глутатіонпероксидазу та інактивує нітритоксидазу.

Мелатонін активує імунні клітини через стимуляцію продукції цАМФ, вироблення імунокомпетентними клітинами опіоїдних пептидів. У свою чергу, імунна система регулює секрецію мелатоніну. Так, g-інтерферон стимулює синтез мелатоніну епіфізом.

Спектр ефектів мелатоніну дуже широкий. До них належать також регуляція статевого дозрівання, участь у регуляції сну, функцій шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, антистресорні ефекти, протисудомна дія.

Продукція епіфізом мелатоніну збільшується у вечірні години (в темнову фазу доби). На світлі продукція мелатоніну пригнічується. У нічний час доби симпатичні нервові закінчення секретують норадреналін, який діє переважно на β-адренорецептори пінеалоцитів, стимулюючи синтез мелатоніну. На світлі продукція норадреналіну і відповідно продукція мелатоніну знижуються. Синтезований у пінеалоцитах мелатонін надходить у кров, де зв’язується з альбумінами (транспортна форма мелатоніну). В органах і тканинах-мішенях мелатонін звільняється від альбуміну і зв’язується зі специфічним рецептором на мембрані клітини-мішені. Зв’язування з рецептором відбувається за рахунок метильної групи, що розташована в 5-му положенні індольного кільця мелатоніну. Потім, гормон-рецепторний комплекс проникає в ядро клітини і реалізує свою дію на рівні ядерного хроматину. Не зв’язаний із рецептором вільний мелатонін швидко гідроксилюється в шостому положенні індольного кільця. Потім, у печінці відбувається сульфатна (за участю ФАФС – фосфоаденозилфосфосульфату та сульфотрансферази) або глюкуронова (за участю УДФ-глюкуронової кислоти й УДФ-глюкуронілтрансферази) кон’югація утвореного гідроксипохідного триптофану (шляхом сульфатної кон’югації метаболізується 70-80% мелатоніну). Утворені в печінці кон’югати виводяться з сечею. Основний метаболіт мелатоніну, що виявляється в сечі – 6-гідроксимелатонінсульфат. Визначення в сечі вмісту цієї речовини дозволяє опосередковано судити про вміст мелатоніну в організмі людини.

Мелатонін модулює внутрішньоклітинну дію йонів кальцію, можливо за рахунок зв’язування з білком кальмодуліном. Внутрішньоклітинні ефекти мелатоніну пов’язують із різноманітними “вторинними посередниками” (цАМФ, цГМФ, діацилгліцерол, інозитолтрифосфати, арахідонова кислота).

При пероральному введенні мелатоніну пік концентрації його в плазмі крові пацієнта спостерігається через 60 хвилин і залишається підвищеним упродовж 3-7 годин після введення. Продукція мелатоніну ввечері та вночі в осіб похилого віку є значно меншою, ніж у молодих осіб.

Мелатонін здійснює контроль біологічних ритмів, має антигонадотропну дію. Нині відомо, що рак грудей досить часто вражає жінок, які працюють у нічний час при освітленні, тобто в умовах, коли продукція мелатоніну є найменшою. Показано, що в жінок із зменшеною продукцією мелатоніну, як правило, визначається високий уміст пролактину.

Мелатонін стимулює імунні процеси, має цитостатичний та антипроліферативний ефект, бере участь у знешкодженні надлишку активних форм кисню. Мелатонін діє як “пастка” вільних радикалів (могутній інгібітор гідроксильного радикалу). Як антиоксидант мелатонін удвічі активніший, ніж вітамін Е та вітаміни групи В; у п’ять разів активніший, ніж глутатіон відновлений; набагато активніший, ніж синтетичні антиоксиданти. Свою антиоксидантну дію мелатонін проявляє не лише як “антиоксидант прямої дії” (безпосередньо знешкоджуючи вільні радикали), але й шляхом активування антиоксидантних ферментів. Уведення мелатоніну викликає підвищення в організмі активностей таких антиоксидантних ферментів як супероксиддисмутаза (знешкоджує супероксидний аніон-радикал) і каталаза (знешкоджує пероксид водню). Окрім того, мелатонін впливає на експресію генів, що кодують глутатіонпероксидазу (використовує глутатіон відновлений для знешкодження пероксиду водню, гідропероксидів жирних кислот та інших гідропероксидів), супероксиддисмутазу та каталазу. Екзогенний мелатонін посилює синтез глутатіонредуктази та глутатіонпероксидази, а антиоксидантний ефект глутатіону відновленого в поєднанні з мелатоніном перевищує антиоксидантну дію кожного з них окремо взятих.

Мелатонін стимулює активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (основний постачальник НАДФН2) та гальмує активність NO-синтази (NO – один із основних вазодилататорів).

Показано, що у експериментальних тварин, які перебувають в умовах постійної темряви (гіперфункція епіфізу) вміст глюкози в крові, значно нижчий, ніж у таких, що перебували при постійному освітленні.

Екзогенний мелатонін має стрес-протективну активність, що зумовлена зменшенням тонусу симпатичної нервової системи та зниженням активності гіпофізарно-надниркової системи.

Мелатонін регулює надходження в клітини йонів кальцію та калію шляхом впливу на активність кальцієвих каналів та кальцій-залежних калієвих каналів клітинних мембран.

Формула Рамелтеону

Препарати мелатоніну (Віта-мелатонін, мелатонін, мелаксен) і біодобавки, що містять цей гормон використовуються як снодійне, антидепресант, імуностимулятор і засіб для профілактики (корекція порушень сну, полегшення адаптації при зміні годинних поясів) та лікування десинхронозів. Нині розглядаються можливості щодо використання препаратів мелатоніну в комплексній терапії ряду захворювань шлунково-кишкового тракту (гепатити; панкреатити, особливо асоційовані з пошкодженням печінки, виразкової хвороби дванадцятипалої кишки), ендокринних захворювань (цукровий діабет), психосоматичних захворювань (бронхіальна астма, ішемічна хвороба серця). Агоніст мелатонінових рецепторів – Рамелтеон (снодійний засіб).

Окрім шишкоподібної залози мелатонін синтезується клітинами APUD-системи травного каналу (ентерохромафінні клітини), клітинами сітківки та циліарного тіла ока. Концентрація мелатоніну в травному каналі у 10-100 разів вища, ніж у крові, та у 400 разів вища, ніж у самому епіфізі (80-200 нг і 0,2-4,5 нг відповідно).

У людини мелатонін знайдено в слинних залозах, мигдаликах, стравоході, шлунку, дванадцятипалій кишці, тонкій, товстій, прямій кишках, печінці. Мелатонін-імунопозитивні епітеліоцити входять до складу дифузної нейроендокринної системи травної трубки. Мелатонін, що синтезується у травному каналі, чинить свою дію переважно паракринним шляхом, а епіфізарний мелатонін – гуморальним і нейрокринним.

Доведена роль порушення сезонної ритміки продукції мелатоніну в патогенетичних механізмах сезонних загострень виразкової хвороби 12-палої кишки (рівень мелатоніну при даному захворюванні обернено пропорційний ступеню вираженості психосоматичних розладів та активності процесів вільнорадикального окислення ліпідів, які відіграють важливу роль у патогенезі даної хвороби).

Мелатонін має пряму регулюючу дію на перистальтику кишківника, стимулюючи (у великих дозах) або інгібуючи (в помірних і низьких дозах) гліденькі м’язи травного каналу та нівелюючи спричинене серотоніном їх скорочення. Високі концентрації мелатоніну стимулюють секрецію серотоніну епіфізом, а низькі – пригнічують. Мелатонін інгібує ефекти гастрину, зв’язуючи рецептори гастрину та блокуючи їх. Мелатонін пригнічує утворення соляної кислоти в шлунку діючи як антагоніст гастрину та інгібуючи утворення цАМФ (соляна кислота утворюється парієтальними клітинами шлунку за участі цАМФ-залежної карбангідрази). Слід зазначити, що пригнічення кислотоутворення в шлунку під дією мелатоніну реалізується через вплив на рецептори, в той час, як пригнічення утворення соляної кислоти під дією серотоніну опосередковується механізмами вазоконстрикції. Мелатонін активує циклооксигеназу, що потенціює синтез простагландинів групи Е та тромбоксанів, які інгібують секрецію соляної кислоти та пепсину слизовою оболонкою шлунка і стимулюють секрецію бікарбонатів у дванадцятипалу кишку. Мелатонін також діє безпосередньо через МТ2-рецептори ентероцитів, опосередковуючи невральну регуляцію секреції бікарбонатів як через симпатичну, так і через парасимпатичну нервову систему.

Мелатонін бере участь у регуляції системи лептин-грелін, що відповідає за апетит і харчову поведінку. Експериментально показано, що екзогенне введення мелатоніну щурам зменшує продукцію лептину в аденогіпофізі тварин, тоді як пінеалектомія підвищує її. Доведена участь мелатоніну та лептину в розвитку аберацій харчової поведінки, зокрема “синдрому нічної обжерливості”, що можуть сприяти виникненню не лише ожиріння, але й функціональної диспепсії (зниження вмісту лептину та мелатоніну в нічні години призводить до розладу сну та підвищує апетит).

ГОРМОНИ ПЕРИФЕРИЧНИХ ЗАЛОЗ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ.

Щитовидна залоза: йодтироніни (трийодтиронін, тироксин), кальціотонін;

Паращитовидна залоза: паратирин (паратгормон), кальціотонін;

Підшлункова залоза: інсулін, глюкагон;

Кірковий шар наднирників: кортикостероїди (кортикостерон, кортизол, альдостерон, естрогени, андрогени);

Мозковий шар наднирників: адреналін, адреномедулін;

Статеві залози: сім”яники – андрогени (тестостерон, 5-альфа-дигідро-тестостерон); яєчники – естрогени (естрон, естрадіол, естратріол), гестагени (прогестерон), релаксин;

Плацента (формується під час вагітності): естрогени, гестагени, тестостерон, хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген, тиреотропін, релаксин;

Тимус: тимозин.

 

ГОРМОНИ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

Тиреоїдні гормони (йодтироніни)

Йодтироніни – синтезуються  в тиреоцитах щитовидної залози і діють за двома механізми: мембрано-внутрішньоклітинним і цитозольним. До йодтиронінів належать: 3,5,3´,5´-тетрайодтиронін (тироксин, Т4) і 3,5,3´-три-йодтиронін (Т3). Біосинтез йодтиронінів потребує наявності йодидів, які вибірково поглинаються з крові і накопичуються в щитовидній залозі (в колоїді фолікулів щитовидної залози акумулюється 10-15 мг йоду – половина з усієї кількості йоду в організмі людини).

Трийодтиронін                                           Тироксин

 

Етапи синтезу йодтиронінів:

1) акумуляція щитовидною залозою І з крові за допомогою “йодидного насосу” та їх окислення до молекулярного йоду під дією фермента йодидпероксидази;

2) синтез у щитовидній залозі глікопротеїну тиреоглобуліну та йодування у ньому залишків тирозину в залишки моно- та дийодтирозинів;

3) перетворення йодованих залишків тирозину на йодтироніни (в складі молекули тиреоглобуліну);

4) секреція йодованого тиреоглобуліну в порожнину фолікула;

5) поглинання йодованого тиреоглобуліну тиреоцитами, його включення у фаголізосоми та розщеплення йодованого тиреоліберину з утворенням вільних три- та тетрайодтиронінів під дією тиреокатепсинів, а також вихід йодтиронінів у кров.

Йодтироніни регулюють основний обмін. Вони контролюють функцію статевих залоз, тканинне дихання, впливають на біосинтез білка та морфогенез. Тиреоїдні гормони посилюють поглинання кисню тканинами в дихальному ланцюгу мітохондрій, посилюють катаболізм вуглеводів, ліпідів, амінокислот. При надмірній продукції йодтиронінів (тиреотоксикоз) зменшується коефіцієнт окисного фосфорилювання, внаслідок чого відбувається роз’єднання процесів біологічного окиснення (транспорт протонів та електронів по дихальному ланцюгу мітохондрій) та окиснювального фосфорилювання (синтез у мітохондріях АТФ із АДФ і неорганічного фосфату за рахунок енергії, яка вивільняється в процесі транспорту протонів та електронів по дихальному ланцюгу).

Йодтироніни, діючи за цитозольним механізмом, специфічно активують транскрипцію певних генів і таким чином стимулюють морфогенез, неонатальне закладення, формування та розвиток тканин і органів плоду. Тому, природжений гіпотиреоз викликає у новонароджених затримку психічного розвитку.

Оскільки йодтироніни впливають на виділення гонадотропних гормонів, зниження продукції тиреоїдних гормонів викликає порушення репродуктивної функції, особливо в жінок.

Специфічна гормональна активність Т3 є в 4-5 разів вищою, ніж Т4 (в переферійних тканинах більша частина Т4 перетворюється на Т3).

Патології обміну йодтиронінів

Гіпотиреоз – патологічний стан, що розвивається при дефіциті в організмі людини йодтиронінів і характеризується зменшенням основного обміну, схильністю до набирання зайвої ваги, незначною гіпотермією, гіпоглікемією, гіперхолестеринемією. Гіпотиреоз може розвинутися внаслідок дефіциту вільних йодтиронінів (порушення акумуляції йодидів через дефіцит йоду в організмі; зниження активностей ферментів, які забезпечують синтез йодтиронінів) або при відсутності реакції тканин-мішеней на дію гормонів (порушення функціонування рецепторних і трансдукуючих систем).

Ендемічний зоб – найпоширеніша форма гіпотиреозу, що зустрічається у людей, які проживають на геохімічно бідних на йод територіях. У таких пацієнтів унаслідок компенсаторного виділення надлишку ТТГ збільшуються розміри щитовидної залози (зоб). Специфічним проявом хвороби є мікседема (слизовий набряк), психомоторна загальмованість, апатія. Якщо захворювання виникло в дитячому віці виникає затримка розумового та фізичного розвитку.

Гіпертиреоз – патологічний стан, що розвивається в умовах гіперпродукції йодтиронінів. Відомі такі клінічні форми гіпертиреозу як базедова хвороба, хвороба Грейвса. При гіпертиреозі розвивається тиреотоксикоз: відбувається роз’єднання процесів біологічного окиснення й окиснювального фосфорилювання, підвищується основний обмін, температура тіла (значно більше енергії, ніж у нормі, розсіюється у вигляді тепла) і через нестачу АТФ гальмуються анаболічні процеси, внаслідок чого пацієнти швидко втрачають вагу з’їдаючи достатньо висококалорійної їжі. Пацієнти худі, у них виражений екзофтальм (вирячені очі), підвищена дратівливість, потовиділення, тахікардія, незначна гіпертермія та гіперглікемія, гіпохолестеринемія.

Гормони, що регулюють обмін кальцію та фосфатів

Кальціотонін – білково-пептидний гормон (32 амінокислотних залишки), який діє за мембрано-внутрішньоклітинним механізмом, забезпечує всмоктування кальцію в кишечнику, посилює резорбцію кальцію в кістковій тканині, внаслідок чого викликає гіпокальціємію та гіпофосфатемію.

Паратгормон– складається з 84 амінокислотних залишків, діє за мембрано-внутрішньоклітинним механізмом і так само, як кальціотонін регулює обмін кальцію і фосфору у організмі. Гіперпаратиреоз посилює вимивання солей кальцію (цитратів та фосфатів) з кісткової тканини, що призводить до деструкції мінеральних і органічних компонентів кісток. У нирках паратгормон зменшує реабсорбцію фосфатів та посилює канальцеву реабсорбцію кальцію, внаслідок чого у них відкладаються фосфати кальцію.

Матеріали для самоконтролю:

  1. У роділлі М., 45 років діагностовано слабкість пологової діяльності для усунення якої лікар призначив окситоцин. Для посилення якої функції гормону призначено введення препарату?

А. стимулює розслаблення гладких м’язів; пригнічує лактацію;

В. стимулює скорочення гладеньких м’язів; пригнічує лактацію; 

С. стимулює скорочення гладеньких м’язів; стимулює лактацію;

D. стимулює розслаблення гладеньких м’язів; стимулює лактацію;

Е. стимулює скорочення гладких м’язів; сприяє реабсорбції води в ниркових канальцях.

  1. Однією з властивостей справжніх гормонів є їх дистантність дії. Як транспортуються кров’ю йодовмісні гормони?

А. зв’язані з альфа-глобулінами;     В. у вільному стані;

С. зв’язані з гамма-глобулінами;          D. зв’язані з альбумінами;

Е. зв’язані з бета-глобулінами.

  1. У хворого на ендокринну патологію спостерігається тахікардія, підвищена температура тіла, дратівливість, схуднення, від’ємний азотистий баланс. Підвищення концентрації якого гормону в крові може призвести до такого стану?

А. тироксину;        В. глюкагону;         С. вазопресину;

D. соматотропну;            Е. інсуліну.

  1. У хворого спостерігається значне збільшення добового діурезу; лабораторно – зниження питомої ваги сечі, глюкоза відсутня. Який гормональний препарат можна рекомендувати для замісної терапії?

А. альдостерон;        В. інсулін;           С. адреналін;

D. вазопресин;                   Е. тиреоїдин.

  1. При лабораторному дослідженні крові (іонограма) у хворого виявлено гіперкальціємію, гіпофосфатемію, в сечі – гіперфосфатурію. Яка можлива причина розвитку такого стану?

А. посилена секреція кальцитоніну; В. посилена секреція тироксину;   С. знижена секреція паратгормону;   D. посилена секреція паратгормону;       Е. знижена секреція кальцитоніну.

  1. Вазопресин – гормон, який викликає підвищення артеріального тиску крові. Місцем синтезу цього гормону в організмі є:

А. гіпоталамус;          В. нейрогіпофіз;          С. наднирники;

D. епіфіз;               Е. аденогіпофіз.

  1. У хворих на гіпертиреоз часто виявляються ознаки дефіциту енергії (зниження утворення АТФ у мітохондріях). Як тиреоїдні гормони впливають на енергетичний обмін?

А. роз’єднують тканинне дихання та окисне фосфорилювання;

В. блокують субстратне фосфорилювання;   С. активують субстратне фосфорилювання;     D. блокують дихальний ланцюг мітохондрій;       Е. активують окисне фосфорилювання.

  1. Хворий М., 32 роки скаржиться на головний біль, зміну зовнішнього вигляду (збільшення розмірів ніг, кистей, рис обличчя), огрубіння голосу, погіршення пам’яті. Захворювання почалося приблизно 3 роки тому без видимих причин. Об’єктивно: збільшення надбрівних дуг, носа, язика. Аналіз сечі без особливих змін. Причиною такого стану може бути:

А. гіперпродукція соматотропну;     В. гіперпродукція кортикостероїдів;    С. дефіцти глюкагону;     D. гіперпродукція тироксину;       Е. дефіцит альдостерону.

  1. Кофеїн інгібує активність фосфодіестерази циклічних нуклеотидів. Як результат – передача гормональних сигналів через аденілатциклазну систему на внутрішньоклітинні ефекторні системи:

А. посилюється;    В. послаблюється;      С. переключається на інозитолфосфатну систему;   D. не змінюється;    Е. блокується.

  1. При МРТ обтеженні у хворого виявили пухлину гіпофіза, що проявлялась ознаками порушення секреції вазопресину. При клініко-лабораторному обстеженні ймовірне виявлення ознак:

А. гіперосмолярного зневоднення;  В. гіпоосмолярного зневоднення;  С. ізоосмолярного зневоднення;   D. гіперосмолярної гіпергідратації;  Е. гіпоосмолярної гіпергідратації.

  1. Інсулін та глюкагон – гормони-антагоністи, що синтезуються ендокринним апаратом підшлункової залози. За хімічною природою це:

А. поліпептиди;      В. полісахариди;       С. стероїди;  

D. ліпіди;              Е. нуклеотиди.

  1. Мелатонін – гормон, що синтезується епіфізом та клітинами APUD-системи та є регулятором біологічних ритмів в організмі. Який фактор стимулює синтез цього гормону епіфізом?

А. зниження рівня освітлення;    В. збільшення тривалості світлового періоду доби;  С. підвищення температури зовнішнього середовища;    D. збільшення надходження з їжею триптофану;  

Е. лікування мелаксеном.

 

Рекомендована література:

  1. Губський Ю.І. Біологічна хімія, 2007. –С.330-359, 376-380.
  2. Гонський Я.І., Максимчук Т.П. Біохімія людини, 2001. – С. 154-174, 180-189.
  3. Мещишен І.Ф., Пішак В.П., Григор’єва Н.П. Біомолекули: структура та функції, 2000. – С. 96-111, 118-134, 145-147.
  4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия, 1998. – С. 248-261, 263-271, 289-292, 296-297.
  5. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача,1994. – С. 153-158, 353-354.
  6. Мещишен І.Ф., Яремій І.М. Клініко-біохімічні ситуаційні задачі. – Чернівці: Медик, 2005. – 84с.
  7. Мещишен І.Ф. Задачі з біохімії та алгоритми їх розв’язування. – Чернівці: Медакадемія, 2001. – 152 с.

 

 

ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА, ГІПОФІЗА, ЕПІФІЗА (762.1 KiB, Завантажень: 0)

завантаження...
WordPress: 23.09MB | MySQL:26 | 0,445sec