БІОСИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА РОЛЬ ХОЛЕСТЕРОЛУ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №17:

“БІОСИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА РОЛЬ ХОЛЕСТЕРОЛУ”

 

Актуальність теми: Холестерин в організмі людини виконує структурну функцію і не виконує енергетичної. Порушення його обміну є причиною атеросклерозу. Розуміння особливостей транспорту та обміну холестерину, а також вміння інтепретувати показники вмісту вільного та зв’язаного холестерину, ЛПНЩ та ЛПВЩ в сироватці крові є важливими для виявлення схильності паціентів до атеросклерозу та вчасної профілактики даної патології.

Тривалість заняття: 6 годин.

Навчальна мета:

Знати: основні стадії синтезу холестерину, механізм утворення мевалонової кислоти; регуляція синтезу холестерину; основні патології обміну ліпідів.

Вміти: записати реакції синтезу холестерину.

Засвоїти практичні навички: дати клінічну інтерпритацію результатів лабораторних досліджень за даними ситуаційних завдань.

 

Базові знання

Дисципліна Отримані навички
Патологічна фізіологія

 

Фармацевтична хімія

Патогенез розвитку атеросклерозу

Препарати з гіпохолестеринемічною дією

 

Контрольні питання:

  1. Біосинтез холестерину та його регуляція.
  2. Шляхи біотрансформації холестерину. Роль цитохрому Р-450 у біотрансформації фізіологічно активних стероїдів
  3. Транспорт холестерину в крові.
  4. Вільний, зв’язаний і загальний холестерин. Коефіцієнт етерифікації в нормі і при патології.
  5. Порушення обміну холестеролу. Атеросклероз, атерогенні ліпопротеїни.

 

Конспект теми:

Біологічна роль холестерину:

ü входить до складу клітинних мембран;

ü попередник у синтезі жовчних кислот (печінка), стероїдних гормонів (кора наднирників), вітаміну D3 (шкіра).

Ендогенний холестерин синтезується з ацетил-КоА.

Процес синтезу холестерину складається з трьох етапів:

1) утворення мевалонової кислоти з ацетил-КоА;

2) утворення “активного” ізопрену з конденсацією його у сквален;

3) перетворення сквалену у холестерин.

Найінтенсивніше синтез холестерину проходить у печінці (80%), а також у тонокому кишечнику, наднирниках та шкірі.

Регуляція синтезу холестерину. Чим більше холестерину надходить з їжею, тим менше його синтезується у печінці. Екзогенний холестерин гальмує активність гідроксиметилглутарил-КоА-редуктази (ГМГ-КоА-Р) і циклізацію сквалену у ланостерин. Голодування пригнічує синтез холестерину через низьку активність НАДФН-залежної ГМГ-КоА-редуктази (НАДФН утворюється у ПФШ окиснення глюкозо-6-фосфату, а при голодуванні розвивається недостатність глюкози).

Більша частина холестерину у плазмі крові знаходиться у вигляді складних ефірів (у еритроцитах виключно у вільному стані). Коефіцієнт етерифікації – відношення етерифікованого холестерину (зв’язаного) до загального. У нормі коефіцієнт етерифікації складає 0,6-0,8.

Гіперхолестеринемія може бути викликана такими причинами:

1. Надлишковим вмістом холестерину у харчовому раціоні.

2. Eмоційним напруженням (як короткочасним, так і тривалим).

3. Недостатнім виділенням холестерину з жовчю при дискінезіях жовчного міхура і жовчних шляхів, а також при сповільненні перистальтики тонкої і товстої кишок.

4. Недостатнім розпадом холестерину в результаті кисневого голодування (різні види гіпоксій).

5. При цукровому діабеті та голодуванні, якщо надлишок ацетооцтової кислоти призводить до інтенсивного утворення холестерину.

6. Порушенням механізму регуляції синтезу холестерину при ідіопатичних гіперхолестеринеміях.

7. При нефротичному синдромі.

 

Схема синтезу холестерину:

 

1 – ацетил-КоА-ацетилтрансфераза, 2 – гідроксиметилглутарил-КоА-синтаза, 3 – гідроксиметилглутарил-КоА-редуктаза.

Гіпохолестеринемія є, насамперед, результатом недонадходження холестерину з їжею і зниження його ендогенного утворення при недостатньому надходженні білків, жирів і вуглеводів. Блокада синтезу холестерину спостерігається при деяких інтоксикаціях та інфекціях, наприклад, хворобі Боткіна. Ураження печінки спричиняє зниження утворення етерифікованого холестерину. Переважання розпаду холестерину над його синтезом і посилене виведення його з організму спостерігається при тиреотоксикозах, проносах.

Атерогенні ліпопротеїни – b-ЛП (ЛПНЩ) і пре-b-ЛП (ЛПДНЩ); антиатерогенні – a-ЛП (ЛПВЩ).

Коефіцієнт атерогенності – відношення пре-b-ЛП + b-ЛП / a-ЛП. У нормі вміст холестерину у a-ЛП повинен переважати вміст холестерину у b- і b-ЛП.

Загальний холестерин (норма) 3,0-6,2 ммоль/л, вільний – 1,05-2,3 ммоль/л;

коефіцієнт етерифікації (норма): 0,6-0,8 або 60-80% (відношення холестерин етерифікований / холестерин загальний).

Спадкова сімейна гіперхолестеринемія (Гольштейн і Браун – Нобелівська премія) – мутація гена білка рецептора до ЛПНЩ (підвищений уміст холестернину та модифіковані ЛПНЩ).

АТЕРОСКЛЕРОЗ – патологія, яка характеризується відкладанням холестерину у стінках судин, внаслідок чого формуються своєрідні “ліпідні бляшки”, навколо яких розвивається сполучна тканина, розвивається кальцифікація ураженої ділянки судин, просвіт яких звужується, внаслідок чого підвищується артеріальний тиск. При атеросклерозі у сироватці крові зростає вміст загального холестерину, пре-b-ЛП і b-ЛП, а також знижується коефіцієнт етерифікації холестерину і a-ЛП.

Біохімічна діагностика атеросклерозу:

У плазмі крові: підвищується вміст загального холестерину за рахунок вільного, ЛПНЩ (частково ЛПДНЩ); знижується коефіцієнт етерифікації холестерину, вміст ЛПВЩ і фосфоліпідів.

Фактори ризику розвитку атеросклерозу: артеріальна гіпертензія, дисліпідемії, надлишок холестерину в їжі, цукровий діабет, тютюнопаління, оксидативний стрес.

 

 

Рис. Атеросклеротичне ураження аорти

Сучасна модель атерогенезу:

1) дисфункція й ушкодження ендотелію;

2) захисна відповідь ендотелію з продукцією молекул адгезії клітин;

3) адгезія та діапедез моноцитів і Т-лімфоцитів;

4) поглинання моноцитами окислених ЛПНЩ з формуванням „пінистих клітин”, які утворюються з макрофагів при поглинанні окислених ЛПНЩ, колагенових, еластичних волокон і протеогліканів;

5) міграція до інтими гладеньком’язових клітин та їх подальша проліферація з формуванням покришки; фіброатероми чи фіброзної бляшки, а згодом – кальцинозу, некрозу, ульцерації.

Вільні радикали викликають деградацію NO і, як наслідок – дисфункцію ендотелію. Гіперхолестеринемія знижує активність NO-синтази. Модифіковані ЛПНЩ знижують синтез вазодилататора NO та підвищують утворення вазоконстриктора ендотеліну, що, як наслідок, призводить до зростання прокоагуляційного потенціалу. Модифіковані ЛПНЩ викликають десквамації ендотелію, сприяють імунозапальним змінам інтими судин, стимулюють активність АПФ, активують синтез АГ-ІІ, знижують утворення брадікініну та NO.

Активація ендотеліоцитів і клітин крові призводить до посиленого утворення активних форм кисню (АФК) (респіраторний вибух). АФК викликають активацію пероксидного окиснення ліпідів клітинних мембран, обумовлюючи руйнування останніх. Утворені АФК і гідропероксиди надходять в плазму крові, де викликають часткову модифікацію ЛПНЩ. ОМЛПНЩ набувають цитоксичних властивостей, здатності прискорено переноситися через ендотелій, пошкоджувати його і стимулювати синтез специфічних для моноцитів адгезивних білків. В інтимі маломодіфіковані ЛПНЩ зв’язуються з колагеном, еластином, білками міжклітинного матриксу, взаємодіють з моноцитами, які сюди мігрували і перетворюються остаточно в ОМЛПНЩ. Останні зв’язуються з скевенджер-рецепторами макрофагів, захоплюються ними з утворенням «пінистих» клітин. Модифіковані ЛПНЩ і клітини крові, що мігрували в судинну стінку проліферують і продукують білки, які утворюють фібринозний комплект атеросклеротичної бляшки. Весь цей процес істотно прискорюється за рахунок розвитку імунного компоненту, оскільки ОМЛПНЩ володіють атерогенністю і викликають утворення антитіл та імунних комплексів, які в даному випадку є альтернативними активаторами моноцитів. Все це свідчить про те, що окиснювальна модифікація ЛПНЩ є процесом, який ініціює розвиток атеросклерозу, а концепції попереднього сторіччя, згідно яких «необхідність полягає не в проведенні повторних досліджень, що вже були виконані, а в розповсюдженні отриманої інформації з її інтерпретацією про можливість використання людством переваг, що пов’язані з покращанням здоров’я в умовах зменшення рівня холестерину» (Law, Wald, Thompson) та «зменшити рівень холестерину свого хворого вже сьогодні» (M.Oliver та P.Poole-Wilson) безумовно залишаються актуальними.

Засоби гіпохолестеринемічної дії:

А. Препарати, які пригнічують всмоктування холестерину в кишечнику (Холестирамін – аніонообмінна смола, що утворює нездатні до всоктування в кишечнику комплекси холестерин-жовчні кислоти; Поліспонін, Трибуспонін);

Б. Препарати, які пригнічують синтез холестерину (Клофібрат, Гемфіброзил, Фенфібра),зокрема статини ( Ловастатин, Торвастатин) – інгібітори β-гідрокси-β-метил-глутарил-КоА-редуктази; цитаміфен – зв’язує КоА утворюючи фенілетил-КоА і гальмує утворення β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА);

Ловастатин

В. Засоби, що прискорюють метаболізм і виведення ліпідів з організму: препарати ненасичених жирних кислот (Лінетол, Арахіден); препарати ефірів омега-3-поліненасичених жирних кислот, зокрема Епадол; гепариноїди – засоби, що активують утворення ліпопротеїнліпази; вітаміни (Нікотинова кислота, Піридоксин); ліпотропні засоби, як такі, що стимулюють синтез фосфоліпідів і антиатерогенних ЛПВЩ (препарати Метіоніну, Холіну тощо), гормони (Тиреоїдин, Естрон), пармідин. Пармідин (як антагоніст брадікініну зменшує скорочення ендотеліальних клітин артерій, зменшує проміжки між ними і запобігає, таким чином, проникненню у внутрішню оболонку судин ЛПНЩ).

Вітамін РР у великих дозах (3-4 г/день) знижує в крові вміст холестерину, ЛПНЩ, ТАГ. У пацієнтів із гіперхолестеринемією під дією вітаміну РР знижується співвідношення холестерин / фосфоліпіди в ЛПНЩ.

Засоби, що прискорюють метаболізм холестерину за допомогою монооксигеназ змішаної функції з утворенням гідроксильованих похідних (Зиксорин, Фенобарбітал);

Засоби, що стимулюють екскрецію холестерину з організму (ентеросорбенти: Квестран, Гуарем).

Ефективними та безпечними ліпідзнижуючими засобами є статини або препарати – інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (ловастатин-вазиліп, торвастатин-ліпримар тощо). Ефект цих препаратів досягається шляхом зниження синтезу холестерину в печінці й активації рецепторів ЛПНЩ. Особливість їх дії полягає в тому, що вони знижують уміст холестерину атерогенних фракцій ліпопротеїнів, а також уміст триацилгліцеролів і підвищують уміст ЛПВЩ і холестенину в них (антиатерогенна дія). У випадках гіперхолестеринемії препаратами вибору є вазиліп і ліпримар. Поширення також знайшов фібрат останньої генерації: ципрофібрат-ліпанор, застосування якого особливо показане у випадках гіпертриациацилгліцеролемії. Максимальна гіпохолестеринемічна активність в однаковій дозі належить симвастатину і аторвастатину.

Вважають, що позитивний вплив статинів на поліпшення клінічного перебігу не обов’язково супроводжується регресом атеросклерозу, а може бути пов’язаний з деактивацією запаленої бляшки, зворотнім розвитком ендотеліальної дисфункції, зменшенням активності протромботичних факторів. У практичній роботі слід дотримуватися рекомендацій Європейського товариства вивчення атеросклерозу. Пацієнтам з рівнем загального ХС більше 6,2 ммоль/л або рівнем ХС ЛПНЩ більше 4,9 ммоль/л треба призначати на строк до шести місяців антиатерогенну дієту та, особливо в разі відсутності ефекту від неї, – терапію гіполіпідемічними препаратами. Нині доведено, що вживання їжі, що містить малу кількість насичених жирів, багато поліненасичених жирів, фруктів та овочів зменшує частоту рецидивів у пацієнтів, які перенесли перший інфаркт міокарда, принаймні впродовж 4 років; також визнано, що вживання жирної риби двічі на тиждень або ж додавання до дієти w-3-поліненасичених жирних кислот із риб’ячого жиру (1 г на день) (але не вітаміну Е), зменшує ризик реінфаркту та летального наслідку.

При некомпенсованому цукровому діабеті у клітині нагромаджується надмірна кількість ацетил-КоА (за рахунок окиснення ВЖК), порушується утилізація ацетил-КоА у циклі Кребса (через недостатність оксалоацетату), пригнічується через недостатність інсуліну синтез ВЖК і розвивається гіперкетонемія, яка може призвести до кетоацидотичної коми. Вміст холестерину на початкових стадіях захворювання знижений або не змінюється, у хворих ІІ і ІІІ ступеня важкості – підвищений.

Жирова інфільтрація печінки характеризується переповненням цитоплазми гепатоцитів триацилгліцеролами. У подальшому переповнені жиром клітини руйнуються і утворюються жирові кісти. Тривала жирова інфільтрація сприяє розростанню навколо кіст сполучної тканини і розвитку жирової дистрофії. Причиною жирової інфільтрації печінки може бути надмірне надходження у організм жирної їжі, хронічний стрес, перенесені важкі інфекційні захворювання, інтоксикації, а також – недостатність у харчовому раціоні ліпотропних факторів.

ГІПЕРЛІПОПРОТЕЇНЕМІЇ – група спадкових захворювань, які характеризуються підвищеним вмістом певних ліпопротеїнів у сироватці крові:

І тип – підвищення хіломікронів через різко знижену активність чи відсутність ліпопротеїнліпази; холестерин у нормі або підвищений (хвороба Бюргера-Гюртца);

ІІа тип – підвищений холестерин і ЛПНЩ, тригліцериди у нормі;

ІІб тип – підвищений холестерин і тригліцериди, ЛПДНЩ і ЛПНЩ.

Клінічно ІІа і ІІб типи проявляються атеросклерозом і ішемічною хворобою серця.

ІІІ тип – підвищений вміст холестерину і тригліцеридів, поява незвичного b-ЛП – атеросклероз, коронарна недостатність серця, часто у поєднанні з цукровим діабетом.

ІV тип – підвищення вмісту ЛПДНЩ і тригліцеридів, вміст холестерину у нормі або дещо підвищений. Клінічно цей тип поєднується з цукровим діабетом (у 60-80% випадків) і ожирінням.

V тип – підвищення хіломікронів і ЛПДНЩ, тригліцеридів, дещо знижена активність ліпопротеїнліпази. Клінічно проявляється ксантоматозами, гепатоспленомегалією, абдомінальною колікою, іноді – прихованим діабетом.

 

Матеріали для самоконтролю:

  1. Транспортною формою ліпідів в крові є ліпопротеїни. У вигляді якого комплексу переважно транспортується холестерин до печінки?

А. ЛПДНГ;   В. ЛПВГ;   С. альбумінів;   D. інтерферонів;   Е. ЛПНГ.

  1. У хворого діагностовано сімейну гіперхолестеринемію. Під час лабораторного дослідження виявлено підвищений вміст ЛПНЩ і холестеролу (в кілька разів вищий від норми). Що є причиною цього захворювання?

А. Мутація в гені білка — рецептора ЛПНЩ; В. Неправильне харчування в сім’ї;      С. Отримання надлишку холестеролу з їжею;

D. Мутація в гені апо-СП;          Е. Мутація в гені ЛП-ліпази.

  1. Похідні холестерину, що утворюються у печінці, необхідні для травлення ліпідів. Назвіть ці продукти.

А. Жовчні кислоти;        В. Ацетил-КоА;         С. Кортикостероїди;

D. Кальцифероли;                Е. Катехоламіни.

  1. Хворому тривалий час з лікувальною метою призначали кортизол. Вкажіть, похідним якої сполуки є ця речовина.

А. холестерину;             В. сфінгозину;              С. альбуміну;

D. глюкози;                   Е. гліцерину.

  1. Який гормон гальмує активність бета-ГОМК-редуктази?

А. адреналін;             В. тестостерон;               С. вазопресин;

D. кортизон;                    Е. інсулін.

  1. В організмі людини холестерин синтезується з ацетил-КоА. Яка кількість молекул ацетил-КоА необхідна для синтезу двох молекул холестерину?

А. 36;        В. 10;        С. 32;        D. 18;        Е. 42.

  1. При запальних процесах в жовчному міхурі порушуються колоїдні властивості жовчі. Це може призвести до утворення жовчних каменів.Кристалізація якої речовини є однією з причин їх утворення?

А. Холестерину;           В. Альбуміну;         С. Оксалатів;

D. Уратів;               Е. Гемоглобіну.

  1. Універсальною системою біологічного окислення неполярних сполук (зокрема холестерину) є мікросомальне окислення. Назвіть цитохром, що входить доскладу оксигеназного ланцюга мікросом.

А. Цитохром Р-450;         В. Цитохром а3;         С. Цитохром с;         D. Цитохром с1;          Е. Цитохром а.

  1. Хворий страждає на атеросклероз судин головного мозку.Аналіз крові виявив гіперліпопротеїнемію. Вміст якого компоненту плазми крові найбільш вірогідно збільшений в цьому випадку?

А. Ліпопротеїни низької густини;    В. Комплекси жирних кислот з альбумінами;     С. Хіломікрони;      D. Ліпопротеїни високої густини;         Е. Комплекси глобулінів зі стероїдними гормонами.

  1. У терапії гіперхолестеринемії використовують препарати, які діють на різні ланки обміну холестерину. Який із препаратів прискорює процес гідроксилювання холестерину?

А. Зиксорин;               В. Гуарем;            С. Нікотинова кислота;  

D. Ловастатин;           Е. Арахіден.

 

Рекомендована література:

  1. Мещишен І.Ф., Пішак В.П., Григор”єва Н.П. Основи обміну речовин та енергії, 2005. –С.72-102.
  2. Губський Ю.І. Біологічна хімія, 2000. –С.192-194, 206-207, 217-224, 230-233.
  3. Гонський Я.І., Максимчук Т.П. Біохімія людини, 2001. –С.384-393.
  4. Біологічна хімія/ За ред. проф. Л.М. Вороніної, 2000. -С. 290-292, 313-314, 316-320.
  5. Титов В.Н. Клиническая биохимия и кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза//Клин. лаб. диагностика. -2000. -Т.122, №1. -С.3-8.
  6. Дворник І.Я. Особливості метаболічних порушень у хворих на цукровий діабетІ і ІІ типу//Проблеми ендокринної патології. -2002. -№2. -С.47-53.
  7. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбогенез, клинические проявления и лечение (лекция)//Лікування і діагностика. -2002. -№2. –С.13-22.
  8. Соколов Е.И., Горбачева О.И., Щукин Г.И. Липопротеины сыворотки крови при различных типах ожирения в условиях жировой нагрузки//Клин. медицина. -2004. -№2. -С.25-28.
  9. Кремнева Л.В., Шалаев С.В. Модифицированные ЛПНП: атерогенная и противовоспалительная активность, роль в патогенезе коронарных синдромов//Рос. кардиол. журн. -2004. -№2. –С. 70-75.
  10. Кухарчук В.В. Нарушение липидного обмена: подходы к профилактике и терапии // Весник РАМН.-2003.-№11.-С.61-644.
  11. Фагер Г., Виклунд О. Снижение уровня холестерина и его клиническое значение //Международный мед.журн.-2003.-Т.6, № 3.-С.274-282.
  12. Целуйко В.Й., Яковлева Л.М. Атеросклероз. Частина І.//Ліки України. -2008. №2 (118). –С. 13-22.
  13. Gotto A.M., Assmann G., Carmena R. et al.  The ILIB lipid handbook for clinical practice: blood lipids and coronary heart disease. 2d ed. New York: International Lipid Information Bureau, 2000.- 201 p.

 

ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

БІОСИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА РОЛЬ ХОЛЕСТЕРОЛУ (64.1 KiB, Завантажень: 1)

завантаження...
WordPress: 22.98MB | MySQL:26 | 0,351sec