БІОХІМІЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Методичні вказівки для самостійної

позааудиторної роботи студентів з теми №25:

“БІОХІМІЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ”

 

Актуальність теми:

Імунна система організму за допомогою антитіл, системи комплементу, цитотоксичних Т-ефекторів, а також ряду інших лімфоїдних тканин та їх продуктів підтримує генетичну цілісність та гомеостаз організму.

Тривалість заняття: 6 годин.

Навчальна мета:

Знати: структуру та функції основних компонентів імунної системи; біохімічну характеристику окремих класів імуноглобулінів людини; біохімічні механізми виникнення імунодефіцитних станів.

Вміти: за біохімічними показниками діагностувати імунодефіцитні стани організму людини.

Засвоїти практичні навички: розв’язування клініко-ситуаційних завдань.

Базові знання

Дисципліна Отримані навички
Патологічна фізіологія

Мікробіологія

 

Гістологія

Патогенез імунодефіцитних станів

Вірус набутого імунодефіциту людини

Білі клітини крові

 

Контрольні питання:

1. Загальна характеристика імунної системи; клінічні і біохімічні компоненти.

2. Імуноглобуліни: структура, біологічні функції, механізми регуляції синтезу імуноглобулінів.

3. Біохімічна характеристика окремих класів імуноглобулінів людини.

4. Біохімічні механізми імунодефіцитних станів.

 

Конспект теми:

Клітини і молекули імунної системи розпізнають величезну кількість різноманітних сторонніх клітин і речовин, відрізняючи їх від клітин і речовин власного організму. Сторонні (або змінені “свої”) структури, проти яких розвивається захисна реакція імунної системи, називаються антигенами. Після ідентифікації антигенів функціональні елементи імунної системи нейтралізують і видаляють їх.

Типовими антигенами є сторонні білки і полісахариди. Вони можуть бути в плазматичній мембрані чужих клітин або потрапляти в організм у вільному вигляді. Антигенні властивості проявляють і нуклеїнові кислоти та складні ліпіди. Ділянку високомолекулярного антигену, яка визначає імунну реакцію, називають антигенною детермінантою, а також епігоном. Наприклад, на молекулі полісахаридного антигену детермінанта, яку розпізнає рецептор В-лімфоцита, відповідає 5-6 залишкам моносахаридів. А на молекулах глобулярних білків-антигенів розпізнається детермінанта із 4-6 амінокислотних залишків. Антигенні детермінанти білків часто формуються із залишків амінокислот, які знаходяться далеко один від одного в поліпептидному ланцюгу, але зближені внаслідок просторової укладки на поверхні молекули білка. Молекули високомолекулярних антигенів можуть мати значну кількість антигенних детермінант різної структури.

Такі низькомолекулярні сполуки, як лікарські препарати і їх метаболіти, можуть спричинити імунну реакцію, якщо вони асоційовані з білком чи полісахаридом. Ці низькомолекулярні речовини називаються гаптенами. У цьому випадку не обов’язково, щоб гаптен був приєднаний до чужого біополімера. Він може бути зв’язаний з білком чи полісахаридом даного організму, які самі по собі не викликають реакції імунної системи, тобто є “своїми”.

Постійний нагляд за антигенним складом клітин і тканин організму з метою розпізнавання “чужого” здійснюють лімфоїдні клітини. На поверхні їх є білки-рецептори, які розпізнають і специфічно зв’язують чужі антигени. На поверхні В-лімфоцитів рецепторними молекулами служать мембранні форми імуноглобулінів. Вони розпізнають чужі антигени. Білки-рецептори Т-лімфоцитів розпізнають тільки ті “свої” клітини, що несуть і свої, і чужі антигенні детермінанти. Зв’язування антигену з рецептором на поверхні лімфоцитів запускає активацію, проліферацію й диференціацію клітин.

Т-лімфоцити видозмінюються у ряд субпопуляцій з різноманітними функціями – Т-хелпери, Т-супресори і цитотоксичні Т-ефектори. Перші дві субпопуляції Т-клітин виконують регуляторні функції, а цитотоксичні Т-ефектори зв’язуються зі своїми клітинами-мішенями і руйнують їх (клітинний імунітет). В-лімфоцити перетворюються в плазматичні клітини, які синтезують і секретують у плазму крові імуноглобуліни (антитіла), специфічні до антигену, який зумовив їх появу (гуморальний імунітет). Число видів антитіл з різною специфічністю в організмі людини оцінюється в 107-108. Кожна плазматична клітина живе всього 2-3 дні, але разом клітини одного клону (нащадки одного В-лімфоцита) встигають виробити величезну кількість антитіл.

У результаті взаємодії антитіл із розчинними молекулами-антигенами утворюються мультимолекулярні комплекси. Ці комплекси ендоцитуються і перетравлюються тканинними макрофагами. Антитіла взаємодіють і з антигенами поверхні чужих клітин, що призводить до активації системи комплементу. Остання функціонує подібно до системи згортання крові і шляхом ланцюга ферментативних реакцій зумовлює утворення великої кількості пор у плазматичній мембрані, а в результаті – лізис клітин.

Таким чином, в основі імунологічного розпізнавання лежить взаємодія рецепторів поверхневої мембрани імунокомпетентних клітин чи антигеноспецифічних молекул, які секретуються цими клітинами, з відповідними їм ділянками антигенів. Імунна система організму за допомогою антитіл, системи комплементу, цитотоксичних Т-ефекторів, а також ряду інших лімфоїних клітин та їх продуктів виявляє та знищує “чуже”.

Ушкодження імунної системи знижують опірність організму людини до інфекцій. Імунологічна недостатність може бути наслідком дефіциту стовбурових клітин лімфоїдного ряду, порушень розмноження і диференціації Т- чи В-лімфоцитів, дефіциту системи комплементу.

Розрізняють первинні і вторинні імунодефіциті стани. У людей з імунологічною недостатністю спостерігається висока частота утворення злоякісних пухлин. Надзвичайно сильна імунна відповідь на сторонні антигени призводить до ушкодження тканин організму (реакцій гіперчутливості). При автоімунних захворюваннях імунна система атакує молекули і клітини власного організму. Порушення імунологічної толерантності може бути спонтанним або викликаним дією екзогенних факторів.

ПОНЯТТЯ ПРО АНТИТІЛА

Антитіла, або імуноглобуліни (Іg), – це розчинні білки сироватки крові, які відносяться до фракції γ-глобулінів. Відомо 5 класів імуноглобулінів: ІgG, ІgА, ІgМ, ІgD, ІgЕ. Класи ІgG і ІgА діляться на підкласи.

Молекули антитіл складаються із легких (L) і важких (Н) поліпептидних ланцюгів. Легких ланцюгів існують 2 види: κ (каппа) і λ (лямбда), а важких – 5 (γ, α, μ, δ, ε), за якими і визначають 5 класів Іg. Молекулярна маса легких ланцюгів – 22500, а важких – від 53000 до 75000. До складу антитіл входить по парі легких і важких ланцюгів одного виду. Молекули ІgG, ІgD і ІgЕ мономерні, а ІgА і ІgМ – олігомерні, тобто містять декілька мономерів із 4-х ланцюгів. Усі імуноглобуліни є глікопротеїнами з ковалентно зв’язаними олігосахаридними ланцюгами. Вуглеводна частина визначає швидкість розпаду антитіл, що здійснюється в гепатоцитах.

АНТИГЕНИ

 

 

 

антиген

Рис. Кожне антитіло зв’язується тільки з одним специфічним антигеном

Антигензв’язуючий сайт

 

 

 

АНТИТІЛО

У молекулах антитіл поліпептидні ланцюги з’єднані між собою дисульфідними зв’язками; крім того, і легкі, і важкі ланцюги містять внутрішньоланцюгові дисульфідні зв’язки. В олігомерних Іg мономери з’єднані між собою і з додатковим J-ланцюгом також дисульфідними зв’язками. У всіх легких і важких поліпептидних ланцюгів розрізняють константні С-ділянки з незмінною амінокислотною послідовністю, характерною для всіх антитіл даного класу (у тварин одного виду), і варіабельні V-ділянки, амінокислотна послідовність яких різна в антитіл різної специфічності. V-ділянки включають близько 110 амінокислотних залишків з N-кінця легких ланцюгів і близько 120 залишків у важких ланцюгах. Дослідження просторової структури антитіл показали, що поліпептидні ланцюги побудовані із компактних доменів, подібних за амінокислотною послідовністю і просторовою структурою. У межах кожного домену поліпептидний ланцюг утворює антипаралельну β-складчасту структуру, стабілізовану водневими зв’язками. Константна ділянка важких ланцюгів складається із трьох (ІgG, ІgA ІgD) або чотирьох (ІgМ, ІgЕ) доменів, а варіабельна ділянка утворює окремий домен. Легкі ланцюги складаються з двох доменів – константного (С) і варіабельного (V). Домени зв’язані невеличкими гнучкими ділянками поліпептидного ланцюга (шарнірними).

У кожному ланцюгу в межах варіабельного домену є три невеликих сегменти, амінокислотна послідовність яких особливо мінлива. Саме ці гіперваріабельні ділянки одного легкого і одного важкого ланцюга разом формують центр зв’язування антигену. Він має форму заглибини різних розмірів, поверхні якої утворені гіперваріабельними послідовностями амінокислот, що забезпечує величезну різноманітність антигенних (активних) центрів. У мономерних молекулах ІgG, ІgD і ІgЕ є 2 активні центри з однаковою специфічністю (двовалентна молекула), а в олігомерних ІgА і ІgМ – відповідно більше.

Реакція зв’язування антитілами антигенів характеризується високою специфічністю і відбувається аналогічно взаємодії субстрату з активним центром ферменту. Як сказано вище, антитіло зв’язується тільки з фрагментом антигену, антигенною детермінантою. Взаємодія здійснюється за рахунок водневих зв’язків, гідрофобних, електростатичних і вандерваальсових сил. Чим більша просторова відповідність (комплементарність) активного центру антитіла і антигенної детермінанти, тим міцніше зв’язування антитіла з антигеном. Молекула антитіла, що має високу спорідненість до певного антигену, може зв’язувати з меншим ступенем спорідненості інші антигени, близькі за структурою детермінанти (перехресна реактивність).

При гідролізі молекул імуноглобулінів протеолітичним ферментом папаїном утворюються 3 фрагменти: 2 однакових Fаb-фрагменти з центрами зв’язування антигену і Fс-фрагмент. Останній включає константні домени важких ланцюгів, які відповідають за вторинні біологічні функції антитіл: зв’язування й активацію комплементу, зв’язування з Fс-рецепторами на поверхні макрофагів, поліморфноядерних лейкоцитів опасистих клітин, здатність проникати через плацентарний бар’єр. Оскільки Іg різних класів відрізняються константними ділянками важких ланцюгів, біологічні властивості їх різні. Першими під час імунні реакції на антиген утворюються ІgМ. Вони особливо ефективні в процесі активації комплементу, аглютинації та фагоцитозі клітин. Тільки ІgG здатні проникати через плацентарний бар’єр, що забезпечує новонароджену дитину захистом від інфекцій протягом перших декількох тижнів життя. ІgG відіграють дуже важливу роль у протибактерійному імунітеті: нейтралізують розчинні бактеріальні токсини, зв’язуються з бактеріями і полегшують поглинання їх фагоцитами. При вторинній імунній відповіді синтезуються в основному ІgG, ІgА є головним секреторним антитілом і забезпечує захист слизових оболонок кишечника, дихальних шляхів від інфекцій. Майже весь ІgD міститься на поверхні лімфоцитів і бере участь у їх дозріванні та активації. Антитіла класу ІgЕ зв’язуються рецепторами опасистих клітин і базофілів, що відіграє дуже важливу роль у швидкому розвитку алергічних реакцій.

ЛІМФОКІНИ

У процесах активації, проліферації і диференціації клітин імунної системи беруть участь ряд факторів росту білкової природи – лімфокіни, цитокіни. Більшість із них утворюються Т-лімфоцитами. Ростові фактори стимулюють проліферацію і клональну експансію лімфоцитів, а фактори диференціації забезпечують їх дозрівання у клітини з ефекторними функціями. Ряд факторів стимулюють утворення в кістковому мозку клітин-попередників гранулярних лейкоцитів, моноцитів і опасистих клітин. Ще ряд факторів впливають на макрофаги. Надзвичайно широкий спектр ефектів проявляє імунний γ-інтерферон, який продукується активованими Т-лімфоцитами, інтерлейкін-1 – продукт макрофагів і фібробластів. На клітинах-мішенях є рецептори до відповідних лімфокінів.

 

Рис. Інтерлейкін 6

 

Структура і властивості факторів і їх рецепторів, молекулярні механізми передачі сигналів всередину клітин і реалізації клітинної відповіді інтенсивно вивчаються. Деякі дані про лімфокіни та інші фактори регуляції функцій клітин, що мають відношення до імунітету, наводяться у таблиці.

 

Табл. Лімфокіни

Лімфокіни

Основне клітинне джерело

Біологічні ефекти

1

2

3

Інтерлейкін-1 (ІЛІ) Макрофаги, фібробласти Стимулює проліферацію лімфоцитів (синергічно з інтерлейкіном-2). Сприяє дозріванню попередників В-лімфоцитів. Індукує диференціацію В-лімфоцитів у плазматичні клітини. Підвищує секрецію антитіл плазмоцитами й інтерлейкіну-2 Т-хелперами
Інтерлейкін-2 (ІЛ2) Т-хелпери Фактор росту Т-лімфоцитів, стимулює проліферацію всіх типів Т-клітин
Інтерлейкін-3 (ІЛЗ) Т-хелпери Неспецифічний гемопоетин: стимулює розмноження і диференціацію в кістковому мозку клітин-попередників моноцитів, гранулярних лейкоцитів, опасистих клітин, мегакаріоцитів. Посилює проліферацію макрофагів і опасистих клітин
Інтерлейкін-4 (1Л4) Т-хелпери Викликає переключення синтезу імуноглобулінів з ІgМ на ІgG, забезпечує високу швидкість синтезу і секреції ІgG. Індукує експресію на мембрані В-лімфоцитів білків ГКГС класу 2
Інтерлейкін-5 (ІЛ5) Т-хелпери Індукує утворення з високим рівнем секреції. Підвищує проліферацію і диференціацію еозинофілів
Інтерлейкін-6 (ІЛ6) Макрофаги, моноцити,

Т-лімфоцити

Багатофункціональний неспецифічний медіатор стимулює проліферацію Т- і В-лімфоцитів, гемопоетичних клітин-попередників (разом з ІЛЗ).
Інтерлейкіни 7, 8. 9, 10, 11. 12, 13. 14, 15 Імунокомпонентні клітини Різноманітні
γ-інтерферон Т-лімфоцити Індукує диференціацію мієлоїдних клітин кісткового мозку у моноцити, макрофаги і гранулярні лейкоцити. Активує макрофаги, підвищує в них кількість Рс-рецепторів для імуноглобулінів. Стимулює експресію білків ГКГС класу 2 на клітинах ендотелію і різноманітних епітеліальних клітинах. Підвищує неспецифічну цитотоксичність природних клітин-кіллерів. Надає сусіднім клітинам резистентності до вірусної інфекції
Фактори супресії Т-супресори Пригнічують функції Т-хелперів
Лімфотоксин Т-лімфоцити Проявляє цитотоксичну дію на різні типи клітин, зокрема клітини пухлин
Фактор некрозу пухлин (α) Макрофаги, моноцити Стимулює проліферацію клітин ендотелію, фібробластів, лімфоцитів; бере участь у запаленні; руйнує пухлинні клітини
Колонієстимулюючі фактори (КСФ):
Ш-КСФ Т-хелпери,   макрофаги, фібробласти Активує ріст і дозрівання гранулярних лейкоцитів і моноцитів, регулює активність зрілих нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів
М-КСФ Макрофаги, фібробласти Активує ріст і дозрівання моноцитів і макрофагів
Г-КСФ Макрофаги, фібробласти Активує ріст і дозрівання гранулярних лейкоцитів
Фактори, які діють на макрофаги:
ФХ Т-лімфоцити Фактор хемотаксису макрофагів
МАФ Т-лімфоцити Фактор активації макрофагів
МІФ Т-лімфоцити Фактор, який гальмує міграцію макрофагів

 

ГЕНЕТИЧНІ ОСНОВИ РІЗНОМАНІТНОСТІ АНТИТІЛ

В організмі людини синтезуються мільйони різних видів антитіл. Очевидно, що різниця в структурі центрів зв’язування антигенів, зумовлена головним чином відмінностями в амінокислотних послідовностях варіабельних ділянок поліпептидних ланцюгів, які беруть участь у побудові центрів. Раніше вважали, що для кожного поліпептидного ланцюга всіх можливих антитіл існує окремий ген і повний набір генів передається з покоління в покоління. Але в геномі людини просто немає стільки ДНК, щоб кодувати десятки мільйонів різних антитіл на додачу до багатьох тисяч білків, які виконують інші функції в організмі. Вважають, що геном людини включає 50-100 тисяч різних генів.

Встановлено, що гени антитіл мають фрагментарну організацію, і величезна різноманітність антитіл в організмі забезпечується перетасуванням невеликого набору генних фрагментів. Ген для варіабельної ділянки легких ланцюгів включає фрагменти (їх називають сегментами) V і J, а ген варіабельної ділянки важких ланцюгів – сегменти V, J і D. Ці сегменти існують у численних копіях. У геномі є декілька сотень V-сегментів і 4 J-сегменти для варіабельної ділянки легких κ-ланцюгів, декілька сотень V-сегментів, 20 D-сегментів і 4 J-сегменти для варіабельної області важких ланцюгів. Сегменти розміщені в різних місцях геному, але можуть переміщуватись і збиратись з утворенням різноманітних комбінацій. У процесі диференціації В-лімфоцитів утворюється клон з якоюсь певною комбінацією сегментів у повному гені. Об’єднання сегментів має випадковий характер, тому число варіантів дорівнює добутку кількостей сегментів у геномі (3х104 для важких ланцюгів і 800 для легких ланцюгів).

Збір функціональних генів імуноглобулінів відбувається в два етапи. Спочатку V і Л-сегменти легких ланцюгів чи V- , D- і J-сегменти важких ланцюгів об’єднуються за рахунок переміщень на рівні ДНК у повний ген V-домену, який зближується з одним із генів константних доменів. У результаті отримуємо повний ген легкого чи важкого ланцюга. Місця з’єднань сегментів у повний ген можуть зміщуватись на декілька нуклеотидів, що підвищує різноманітність амінокислотних послідовностей у ланцюгах. На другому етапі по всій довжині гена відбувається транскрипція. З утвореної РНК у процесі сплайсингу видаляються інтрони, а після цього в цитоплазмі на мРНК синтезується поліпептидний ланцюг. Легкі і важкі ланцюги, об’єднуючись у різних комбінаціях, утворюють антитіла. Таким чином, генерація різноманітності антитіл забезпечується рекомбінацією сотень сегментів V-генів, неточностями з’єднання сегментів у повний ген, випадковістю асоціації різних важких і легких ланцюгів у функціонально активні молекули антитіл.

Крім того, різноманітність антитіл зростає за рахунок соматичних мутацій різних типів у генах імуноглобулінів під час диференціації В-лімфоцитів у плазматичні клітини. Встановлено, що мутації у гіперваріабельних ділянках V-доменів з’являються на декілька порядків частіше, ніж середній темп мутацій в інших еукаріотичних генах. Механізми, які зумовлюють велику частоту соматичних мутацій у V-генах імуноглобулінів, поки що не розкриті. Таким чином, вклад у генерацію різноманітності антитіл роблять два механізми – рекомбінаційний і мутаційний. Соматичні мутації можуть також підвищувати спорідненість антитіл до антигенів, але можуть і знижувати її або зумовлювати повну втрату здатності антитіл взаємодіяти з антигеном.

Аналогічно до генів імуноглобулінів організовані гени поліпептидних ланцюгів рецепторів Т-лімфоцитів. Число клонів Т-лімфоцитів із різною специфічністю складає 8х106.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТУ

Система комплементу – це складний комплекс близько 20 білків сироватки крові, які синтезуються макрофагами або гепатоцитами і разом з антитілами та спеціалізованими клітинами беруть участь у захисті організму від інфекцій. Компоненти системи функціонують подібно до білкових факторів у процесах згортання крові та фібринолізу, утворюючи каскад ферментативних реакцій. За рахунок каскадного механізму на первинний сигнал розвивається багаторазово посилена відповідь. Активація системи комплементу відбувається або імунним комплексом антиген-антитіло (класичний шлях активації), або під дією патогенних мікроорганізмів чи їх ендотоксинів без участі антитіл (альтернативний шлях). Останній особливо важливий, коли в організмі ще не синтезувались антитіла. Обидва шляхи спричиняють утворення мембраноатакуючого комплексу, який зумовлює осмотичний лізис клітини-мішені. У процесі активації деякі білки системи розщеплюються на активний фермент, що діє на наступний компонент системи, і невеликий пептид. Ці низькомолекулярні пептиди також є біологічно активними речовинами і виконують ряд важливих функцій.

Більшість білків системи комплементу позначаються буквами С з цифрою, яка, проте, не відповідає порядку їх у послідовності реакцій. При розщепленні компонента на 2 продукти більший отримує символ “в”, а менший – символ “а”. Під час активації комплементу класичним шляхом перший компонент білок – С1q зв’язує антитіло (ІgМ чи ІgG), приєднане до антигену на поверхні бактерії. Молекула С1q має 6 центрів зв’язування антитіл, і конфігурація її схожа на пучок з 6 тюльпанів. С1q не проявляє ферментативної активності, але він асоціюється з білками С1r і С1s, які після активації проявляють протеолітичну активність і каталізують перетворення наступних компонентів системи. Утворюється комплекс (С4b2b) з активністю ферменту С3-конвертази. А при активації комплементу альтернативним шляхом також утворюється комплекс із С3-конвертазною активністю (СЗbВb). Компонент С3 міститься в сироватці крові в найбільшій концентрації (1,2 г/л). Під дією С3-конвертаз він розщеплюється на СЗb, який ковалентно зв’язується з мембраною, і низькомолекулярний пептид С3а. Утворений С3b сприяє подальшій активації С3. Ряд білкових факторів контролюють рівень С3-конвертаз і, таким чином, обмежують активність системи. Далі послідовність реакцій однакова для обох шляхів активації комплементу. На мембрані мікроорганізму відбувається самозбирання з білків С5b, С6, С7, С8, С9 активного комплексу, який пронизує подвійний ліпідний шар мембрани. Через трансмембранний канал усередину клітини потрапляють іони Nа+ і вода, що зумовлює осмотичний лізис її.

Низькомолекулярні пептиди С3а і С5а, які вивільняються під час процесу активації комплементу, викликають дегрануляцію опасистих клітин, базофілів та еозинофілів, скорочують гладку мускулатуру, збільшують проникність стінок капілярів. С5а діє як хемотаксичний агент для поліморфноядерних лейкоцитів і моноцитів. Ці здатні до фагоцитозу клітини містять рецептори до компонента С3b, зв’язаного з мембраною мікроорганізмів. Взаємодія рецепторів з С3b забезпечує адсорбцію бактерій на фагоцитах. Зв’язування антитіл з антигенами поверхні бактерій полегшує поглинання бактерій фагоцитами.

Рецепторними молекулами для антигенів на поверхні В-лімфоцитів є мембранні форми антитіл. Різниця між сироватковими і мембранними імуноглобулінами полягає тільки в наявності на мембранному варіанті в С-кінці важких ланцюгів невеликого фрагмента із залишків гідрофобних амінокислот, який пронизує подвійний ліпідний шар клітинної мембрани і, таким чином, міцно утримує білок на поверхні клітини. На поверхні одного В-лімфоцита рівномірно розміщено близько 105 молекул імуноглобулінів, ідентичних за антигенною специфічністю.

В організмі людини існує близько 107 клонів В-лімфоцитів. Кожний клон складають нащадки однієї клітини, специфічні до одної антигенної детермінанти. При потраплянні в організм антигену відбирається клон В-лімфоцитів, мембранні імуноглобуліни якого з високою спорідненістю зв’язують даний антиген. Практично для будь-якого природного чи синтетичного антигену в організмі знайдеться хоч би один клон клітин, здатний його зв’язувати. Та фактично на кожну антигенну детермінанту реагує не один клон лімфоцитів, а декілька чи навіть декілька десятків клонів, які відрізняються будовою активного центру антитіл і ступенем спорідненості до антигену. Така реакція імунної системи забезпечує надійність виконання захисної функції.

Приєднання антигену до специфічного імуноглобуліну-рецептора В-лімфоцитів служить сигналом для активації клітин цього клону, проліферації їх і диференціації в плазматичні клітини, які продукують антитіла, ідентичні антитілу – рецептори. Але ці процеси вимагають ще додаткових сигналів від Т-лімфоцитів і макрофагів. Частина активованих В-лімфоцитів клону не диференціюються в плазмоцити, а залишаються як клітини пам’яті і забезпечують швидкий розвиток імунної реакції при повторному надходженні антигену в організм. Таким чином, антитіла утворюються до появи антигену, і він сам запускає селекцію клону клітин, який продукує спрямовані на нього антитіла. Завдяки цьому механізму клональної селекції в організмі накопичуються антитіла у достатньо високій концентрації, щоб ефективно боротися з інфекцією.

Білки-рецептори Т-лімфоцитів відрізняються від мембранних імуноглобулінів В-лімфоцитів, але мають подібну структуру. Вони складаються із двох поліпептидних ланцюгів – альфа і бета. Кожний ланцюг має константний і варіабельний домени. Близько до С-кінця ланцюгів є ділянка, багата гідрофобними амінокислотами, яка пронизує клітинну мембрану. Ланцюги з’єднані дисульфідним зв’язком. Крім того, рецептор нековалентно, але міцно зв’язаний з білком Т3, який має декілька поліпептидних ланцюгів і бере участь у передачі сигналу від рецептора всередину клітини.

На відміну від імуноглобулінів-рецепторів В-лімфоцитів рецептори Т-клітин не взаємодіють з вільним антигеном, а розпізнають розміщену на поверхні клітин комбінацію антигену з білками головного комплексу гістосумісності (ГКГС). Для закріплення в мембрані клітини молекула нативного білка-антигену надходить шляхом ендоцитозу в клітину, де зазнає часткової денатурації й протеолізу, а потім переміщується на поверхню й асоціюється з молекулами ГКГС. Такими клітинами, які презентують антиген Т-лімфоцитам, можуть бути макрофаги, В-лімфоцити, дендрити і клітини лімфоїдних органів, клітини Лангерганса шкіри. Зв’язування рецептора Т-лімфоцита з комплексом антигену і білків ГКГС на поверхні клітин, які презентують антиген, служить першим сигналом для активації лімфоцита. Другий сигнал – це дія білка інтерлейкіну-1, який виробляється макрофагами. У результаті проліферації і диференціації із відповідних попередників утворюються зрілі Т-хелпери, цитотоксичні Т-ефектори, Т-супресори і Т-клітини пам’яті.

Зв’язування антигенів із рецепторами лімфоцитів запускає перехід клітини із стану спокою в мітотичний цикл. Для цього сигнал із мембрани клітини передається в цитоплазму і ядро. Внутьоклітинними посередниками в передачі сигналу служать інозитолтрифосфат і діацилгліцерол, іони Са2+, цГМФ. Але механізми реалізації сигналу, набір протеїнкіназ і їх субстратів, зміни в експресії генів вивчені ще недостатньо.

Молекули головного комплексу гістосумісності

При дослідженні процесу відторгнення трансплантата під час пересадки органів і тканин була відкрита група генів, яку назвали головним комплексом гістосумісності (ГКГС). Гени ГКГС розміщені в 6-й хромосомі й існують у багатьох алельних варіантах. Число комбінацій різних алелів ГКГС досягає декількох мільйонів. Величезний поліморфізм генів ГКГС зумовлює такий же ступінь поліморфізму білкових продуктів ГКГС. Білки ГКГС розташовані на поверхні багатьох клітин. Оскільки з практичною метою (зокрема при трансплантації органів) їх визначають у лейкоцитах, комплекс називають також системою НLА (лейкоцитарні антигени людини). Пересадка органів і клітин між: особами, які не пов’язані близькими родинними зв’язками, частіше всього закінчується відторгненням трансплантанта. Оскільки різні люди розрізняються за системою НLА, у реципієнта розвивається імунна відповідь на антигени донора. Підбір донора і реципієнта за антигенними властивостями білків ГКГС має важливе значення для успішного проведення трансплантації.

Відомі два класи білків ГКГС. Білки класу І побудовані із двох поліпептидних ланцюгів – великого і малого, а також містять приєднані ковалентними зв’язками олігосахариди. Великий ланцюг складається із трьох доменів, орієнтованих у міжклітинний простір, а С-кінець ланцюга закріплений у мембрані. Малий ланцюг – це білок бета-2-мікроглобулін, що має близько 100 амінокислотних залишків і укладається в окремий домен. Бета-2-мікроглобулін у дуже малій кількості міститься в сироватці крові, а також у сечі. Великий і малий ланцюги об’єднуються нековалентними зв’язками. Білки ГКГС класу І знайдені на мембрані всіх клітин, що містять ядра. На кожній клітині є 2-3 варіанти білків, які розрізняються між собою 10-20% амінокислотних залишків. Білки класу І унікальні для кожної людини і служать маркерами імунологічної індивідуальності організму (білки індивідуальності).

Білки ГКГС класу II також складаються із двох поліпептидних ланцюгів (α і β), приблизно однакових за розміром, що мають по два позамембранні домени і С-кінцем закріплені в мембрані. Білки класу II менш поширені і знаходяться на поверхні деяких клітин, що мають відношення до імунітету – В-лімфоцитів, макрофагів, епітеліальних клітин тимуса і шкіри. У комплексі НLА розміщені ще й гени, які кодують декілька компонентів комплементу (їх позначають як гени і продукти класу III).

Відкриті як трансплантаційні, білки ГКГС виконують в організмі ряд важливих функцій. Вони беруть участь як поверхневі клітинні маркери у взаємодії між різноманітними лімфоїдними клітинами, а також між Т-лімфоцитами та клітинами, що презентують антиген. Так, рецептори Т-лімфоцитів розпізнають антиген, розміщений наповерхні клітини разом із білками ГКГС. Під час взаємодії утворюється тримолекулярний комплекс із антигену, глікопротеїну ГКГС і Т-клітинного рецептора. Детермінанти антигенів, які розпізнаються рецепторами Т-лімфоцитів, відрізняються від детермінант, які взаємодіють з рецепторами В-лімфоцитів і викликають утворення антитіл. Залежно від асоціації антигену з білками ГКГС класу І чи II, у взаємодію вступають різні популяції Т-лімфоцитів. Рецептори Т-хелперів реагують на антиген поряд з білками класу II, а рецептори цитотоксичних Т-ефекторів (Т-кіллерів) – на комплекс антигену з білками класу І. Таким чином, білки ГКГС ніби спрямовують цитотоксичний Т-ефектор на його “мішень”, наприклад на клітину, заражену вірусом. Утворюється міцний контакт Т-ефектора і клітини-мішені, після чого лімфоцит викидає на мембрану клітини-мішені гранулу з білком перфорином. Останній утворює пори в клітинній мембрані клітини-мішені, через які всередину надходять вода й електроліти, що ініціює лізис клітини.

Т-хелпери, активовані внаслідок взаємодії з комплексом антигену з білками ГКГС, виробляють різноманітні білкові фактори-лімфокіни – комунікаційні молекули імунної системи.

 

НАБУТИЙ ІМУНІТЕТ

Як зазначено вище, головне для набутого імунітету – спроможність лімфоцитів виділяти антитіла, що є специфічними для кожного з мільйонів сторонніх агентів, які потрапляють в організм. Антигени, що стимулюють утворення антитіл, є зазвичай білками і поліпептидами, однак антитіла можуть утворюватись і до нуклеїнових кислот та ліпідів, якщо вони належать до складу нуклеопротеїнів та ліпопротеїнів. Антитіла можуть утворюватись і до дрібних молекул, якщо вони зв’язані з білками. Набутий імунітет складається з двох ланок: гуморального та клітинного імунітету. Гуморальний імунітет забезпечують імуноглобулінові антитіла, що циркулюють у крові і належать до γ-глобулінової фракції білків плазми. Імуноглобуліни, що їх утворюють В-лімфоцити, активують систему комплементу, атакують та нейтралізують антигени. Гуморальний імунітет є головним захисним механізмом у разі бактерійних інфекцій. У випадку клітинного імунітету задіяні Т-лімфоцити. Ці процеси простежуються під час реакцій гіперчутливості сповільненого типу та відторгнення трансплантата чужої тканини. Цитотоксичні Т-лімфоцити атакують та знищують клітини, що містять антиген, який їх активує. Знищення клітин відбувається шляхом уведення перфоринів та стимулюванням апоптозу. Клітинний імунітет є головним захисним механізмом у випадку інфекцій, спричинених вірусами, грибками та деякими бактеріями, наприклад, бацилою туберкульозу. Він також є важливим протипухлинним механізмом.

Розвиток імунної системи

Під час фетального періоду попередники лімфоцитів виходять з кісткового мозку. Ті, що заселяють тимус, перетворюються під впливом мікрооточення тканин органа у лімфоцити, що відповідають за клітинний імунітет (Т-лімфоцити). У птахів попередники, що заселюють бурсу Фабріціуса, лімфоїдну структуру поблизу клоаки, перетворюються на лімфоцити, що відповідають за гуморальний імунітет (В-лімфоцити). У ссавців немає бурси і трансформація у В-лімфоцити відбувається в еквівалентах бурси, наприклад у печінці плоду, а після народження – у кістковому мозку. Після перебування у печінці чи тимусі значна частина Т- та В-лімфоцитів мігрують у лімфовузли і кістковий мозок. Процеси дозрівання попередників лімфоцитів у тимусі та еквівалентах бурси і міграція у лімфовузли й інші тканини відбуваються у плоду та новонародженого; однак повільне утворення нових лімфоцитів зі стовбурової клітини – і в дорослому організмі.

Морфологічно Т- та В-лімфоцити розрізнити неможливо, ідентифікувати їх можна за допомогою маркерів, розміщених на клітинній мембрані. Представники В-клітин диференціюються у плазматичні клітини та В-клітини пам’яті. Розрізняють три головні види Т-лімфоцитів: цитотоксичні Т-клітини, Т-клітини хелпери та Т-клітини пам’яті. Крім того, є два підтипи клітин хелперів: Т-хелпери першого типу (Тн1) виділяють ІЛ-2 та у-інтер-ферон і пов’язані переважно з клітинним імунітетом; Т-хелпери другого типу (Тн2) виділяють ІЛ-4 та ІЛ-5 і взаємодіють переважно з В-клітинами щодо гуморального імунітету. Цитотоксичні Т-клітини руйнують трансплантовані й інші сторонні клітини, причому їхній розвиток регульований Т-хелперами. Більшість цитотоксичних Т-клітин мають на поверхні глікопротеїни СО8, а Т-клітини хелпери – глікопротеїн СВ4. Ці білки щільно зв’язані з рецепторами Т-клітин і можуть діяти як корецептори. Природні цитотоксичні клітини є також цитоксичними лімфоцитами, хоча вони не належать до Т-клітин. Отже, є три головні види цитоксичних лімфоцитів в організмі: осрТ-клітини, γ5Т-клітини та МК-клітини.

Після контакту з антигеном невелика кількість активованих В- та Т-клітин залишаються у вигляді В- та Т-клітин пам’яті. Ці клітини швидко перетворюються в ефекторні клітини під час повторного контакту з тим самим антигеном. Здатність розвивати прискорену імунну відповідь у разі повторного контакту з антигеном є ще однією важливою рисою набутого імунітету. Вона може зберігатися протягом тривалого часу в лімфоїдній тканині, де розвивалась імунна реакція, і ще довше у плазмі крові. В деяких випадках (наприклад, імунітет проти кору) вона може тривати все життя. Багато суперечок зумовлює питання збереження імунної пам’яті. За однією теорією, цей процес спричинений повторними контактами з антигеном, які призводять до слабкої імунної відповіді без розвитку інфекційного захворювання. Згідно з іншою теорією, клітини пам’яті мають дуже тривалий період життя завдяки періодичному впливу фактора росту нервів, що запобігає їхньому апоптозу. Фактор росту нервів виявляється у багатьох тканинах додатково до елементів нервової системи.

Розпізнавання антигену

Кількість різних антигенів, що їх розпізнають лімфоцити в організмі, дуже велика. Здатність до розпізнавання є природженою і розвивається без контакту з антигеном. Стовбурові клітини диференціюються у мільйони різних Т- та В-лімфоцитів, кожний з яких може реагувати на певний антиген. У разі першого потрапляння антигену в організм він може зв’язуватись безпосередньо з відповідними рецепторами на В-клітинах. Однак повна гуморальна відповідь потребує взаємодії В-клітин з Т-клітинами хелперами. У випадку Т-клітин антиген захоплює антигенопрезентувальна клітина та частково руйнує. Його пептидний фрагмент представлений відповідним рецепторам на Т-клітинах. У кожному випадку стимулюється клітинний поділ з наступним утворенням клонів клітин, що реагують на цей антиген (клональна селекція).

Презентування антигену

До антигенопрезентувальних клітин (АПК) належать спеціалізовані клітини, які називають дендритними клітинами, лімфовузлів та селезінки і дендритні клітини Ланґерганса у шкірі. Макрофаги та самі В-клітини теж можуть виконувати функцію антигенопрезентувальних клітин. У антигенопрезентувальних клітинах поліпептидні продукти розпаду антигену приєднуються до білкових продуктів генів основного комплексу гістосумісності і локалізовані на поверхні клітин. Сполуки, що кодовані генами МНС, називають лейкоцитарними антигенами людини. Гени МНС, що розміщені на короткому відрізку 6-ї хромосоми людини, кодують глікопротеїни; їх розділяють на два класи залежно від поширення та функції. Антигени першого класу містять 45 кДа важкий ланцюг, приєднаний нековалентним зв’язком до Р2-мікроглобуліну, кодованого генами, що розміщені поза МНС. Вони виявляються у всіх клітинах, що містять ядро. Антигени другого класу є гетеродимерами, що складаються з α-ланцюгів масою 29-34 кДа. Вони виявляються в антигенопрезентувальних клітинах, зокрема В-клітинах, та в активованих Т-клітинах.

Білки першого класу МНС (МНС-І білки) переважно приєднуються до пептидних фрагментів, утворених з білків, що синтезуються у клітині. Пептиди, до яких нема толерантності, тобто ті, що походять з вірусів або є наслідком мутацій, розпізнавані Т-клітинами. Розпад цих білків відбувається у протеасомах – комплексі протеолітичних ензимів, кодованих генами групи МНС, після чого пептидні фрагменти зв’язуються з білками МНС в ендоплазматичній сітці. Білки другого класу МНС (МНС-ІІ білки) переважно зв’язуються з пептидними продуктами позаклітинних антигенів, таких як бактерії, що проникають у клітину шляхом ендоцитозу, і руйнуються у пізніх ендосомах.

Рецептори Т-клітин

Комплекси МНС білки-пептиди на поверхні антигенопрезентувальних клітин приєднуються до відповідних Т-клітин. Отже, рецептори Т-клітин повинні розпізнавати дуже широкий спектр комплексів. Більшість рецепторів на Т-клітинах, що циркулюють, складаються з двох поліпептидних одиниць, які позначають α і β. Вони утворюють гетеродимери, що розпізнають МНС білки та фрагменти антигенів, з якими вони зв’язуються. Ці клітини називають α і β Т-клітини. Близько 10% Т-клітин, що циркулюють у крові, містять рецептори, у складі яких є два інші поліпептиди, які позначають γ та δ. Ці клітини називають γ і δ Т-клітини. Їх виявляють у значній кількості в слизовій шлунково-кишкового тракту. Відомо, що ці клітини є проміжною ланкою між системами вродженого та набутого імунітету завдяки цитокінам, що їх вони виділяють. Білки СD8 виявляють на поверхні цитотоксичних Т-клітин, що приєднуються до МНС-І білків, а СD4 простежуються на поверхні Т-клітин хелперів, що зв’язуються з МНС-ІІ білками. Білки СD8 та СD4 посилюють приєднання МНС білків до рецепторів Т-клітин, а також прискорюють розвиток лімфоцитів, однак механізми цих впливів невідомі. Активовані СD8 цитотоксичні Т-клітини знищують клітини-мішені безпосередньо, тоді як активовані СD4 Т-клітини хелпери виділяють цитокіни для активування інших лімфоцитів.

Рецептори клітин оточені адгезивними молекулами і білками, що приєднуються до комплементарних білків у антигенопрезентувальних клітинах під час тимчасового контакту між двома клітинами з утворенням “імунологічного синапсу”, що спричинює активування Т-клітини. Загалом сьогодні вважають, що для активування клітини необхідно два сигнали. Перший з них зумовлений приєднанням фрагментованого антигену до рецептора Т-клітини, другий є наслідком приєднання навколишніх білків “синапсу”. Якщо перший сигнал надійшов, а другий – ні, то Т-клітина інактивується і не може реагувати.

В-клітини

В-клітини можуть безпосередньо зв’язуватись з антигеном, однак для розвитку повного активування та утворення антитіл вони повинні взаємодіяти з Т-клітинами хелперами. Переважно задіяний підтип Тн2; Т-клітини хелпери диференціюються у Тн2 під впливом ІЛ-4. З іншого боку, ІЛ-12 зумовлює диференціювання у напрямі Тн1; ІЛ-2 спричинює проліферацію активованих Т-клітин. Активовані В-клітини проліферують та перетворюються на В-клітини пам’яті і плазматичні клітини. Плазматичні клітини виділяють велику кількість антитіл у кров. Антитіла циркулюють у складі глобулінової фракції плазми і, подібно до антитіл будь-якої локалізації, їх називають імуноглобулінами. Очевидно, що імуноглобуліни є секретованою формою антигенозв’язувальних рецепторів на поверхні мембрани В-клітин.

Моноклональні антитіла

Велику кількість імуноглобулінів може синтезувати одна плазматична клітина; якщо її з’єднати з пухлинною клітиною – утвориться “фабрика” антитіл. На практиці тварин імунізують певним антигеном або препаратом клітин. Після їхнього розтину із селезінок виділяють антитілопродукувальні клітини, які потім з’єднують з мієломними клітинами. Мієлома – це пухлина з В-лімфоцитів, клітини якої легко зливаються з плазматичними клітинами, формуючи антитілоутворювальні гібридоми, які добре ростуть та відтворюються. Клітини, що злилися, виділяють стандартними методами, і кожна з них дає початок клону клітин, що походить з єдиної клітини.

ГЕНЕТИЧНІ ОСНОВИ РІЗНОМАНІТНОСТІ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Генетичні механізми утворення надзвичайно великої кількості різних конфігурацій імуноглобулінів у депонованих лімфоцитах організму є цікавою біологічною проблемою. Частково різноманітність пояснюють наявністю двох видів легких ланцюгів та восьми видів важких. Як зазначено вище, у кожному ланцюгу є ділянки значної варіабельності (гіперваріабельні ділянки). Варіабельні зони важких ланцюгів складаються з V-, В- та І-сегментів. У родині генів, що кодують ці ділянки, є декілька сотень різних кодувальних місць для У-сегмента, близько 20 для В-сегмента та 4 для І-сегмента. У разі дозрівання В-клітини одне V-, одне В- і одне І-кодувальні місця випадково вибираються та рекомбінують з утворенням гена, що відповідає за певну варіабельну ділянку. У легких ланцюгах простежується подібна варіабельна рекомбінація кодувальних місць, що відповідають за два варіабельні сегменти. Крім того, варіабельність 7-сегментів пов’язана з тим, що сегменти гена зв’язуються по-різному і загалом непередбачено (різноманітність, пов’язана з місцем зв’язку), а інколи простежується додавання нуклеотидів (різноманітність, пов’язана із вставкою у зв’язок). Було підраховано, що ці механізми забезпечують утворення 108-1010 різних молекул імуноглобулінів. Додаткова варіабельність досягається завдяки соматичним мутаціям.

Подібна реорганізація генів та механізми зв’язування забезпечують різноманітність рецепторів Т-клітин. У людей α-субодиниця має Y-ділянку, кодовану одним з 50 різних генів, та І-ділянку, теж кодовану одним з інших 50 різних генів. У β-субодиницях простежується Y-ділянка, кодована одним з 50 генів, В-ділянка, кодована одним з двох генів, та J-ділянка, кодована одним з трьох генів. Ці варіабельні ділянки дають змогу утворити 1015 різних рецепторів Т-клітин.

Розпізнавання власних структур

Завжди було цікавим питання, чому Т- та В-клітини не утворюють антитіл та не руйнують клітини й органи власного організму. Згідно з сучасними поглядами власні антигени з’являються разом зі сторонніми, однак потім елімінуються у тимусі на ранніх етапах розвитку (клепальна делеція). Причини, з яких не відбуваються реакції відторгнення плоду як стороннього тіла організмом матері.

 

АВТОІМУННІ РЕАКЦІЇ

Іноді процеси елімінації антитіл проти власних антигенів не спрацьовують, унаслідок чого розвиваються різноманітні автоімунні захворювання, їх поділяють на опосередковані Т- або В-клітинами, а також на органоспецифічні та системні. До таких захворювань належать цукровий діабет першого типу (антитіла до В-клітин острівців підшлункової залози), міастенія (антитіла до нікотинових холінергічних рецепторів) та розсіяний склероз (антитіла до основного білка мієліну і деяких інших компонентів мієліну).

У деяких випадках антитіла спрямовані проти рецепторів, здатні їх активувати, наприклад, антитіла до Т8Н-рецепторів підвищують активність щитоподібної залози і зумовлюють базедову хворобу.

Частина автоімунних реакцій пов’язана з утворенням антитіл до мікроорганізмів, які перехресно реагують з нормальними складовими організму (молекулярна мімікрія). Інші ж розвиваються завдяки “ефекту свідка”, за якого Т-клітини, що перебувають поблизу вогнища запалення, сенсибілізують. Це призводить до їхнього активування, якого в інших умовах не повинно бути. Однак щодо патогенезу автоімунних захворювань ще багато нез’ясовано.

ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ТКАНИН

Система Т-лімфоцитів відповідає за відторгнення трансплантованої тканини. Якщо тканини, такі як шкіру або нирки, пересаджують від донора до реципієнта таких тканин, то трансплантат “приживається” і діє деякий час, однак потім відбувається некроз та “відторгнення”, оскільки в організмі реципієнта розвиваються імунні реакції проти трансплантованої тканини. Зазвичай це простежується навіть тоді, коли донор та реципієнт є близькими родичами. Реакція відторгнення не відбувається тільки у випадку ідентичних близнюків.

Розроблено багато різних методів пригнічення реакції відторгнення трансплантованих органів у людей. Головна мета лікування – припинення відторгнень за умов запобігання розвитку інфекційних захворювань. Одним з методів є знищення Т-лімфоцитів шляхом ліквідації всіх швидко проліферувальних клітин такими ліками, як азатіоприн, антиметаболітами пурину, однак це робить хворих чутливими до інфекцій та раку. Інший метод– застосування глюкокортикоїдів, які пригнічують проліферацію цитотоксичних Т-клітин шляхом зменшеного виділення ІЛ-2 Т4-клітинами, проте це може бути ускладнене остеопорозом, психічними розладами та іншими ознаками синдрому Кушінґа. Ще один метод – застосування циклоспорину або такроліму (РК-506). Активування рецепторів Т-клітин у нормі збільшує концентрацію внутрішньоклітинного кальцію, що діє через кальмодулін, активуючи кальцинеурин. Кальцинеурин дефосфорилює фактор транскрипції МР-АТ, який рухається до ядра та підвищує активність генів, що кодують ІЛ-2 та споріднені стимулювальні молекули. Однак ці сполуки пригнічують усі імунні реакції, опосередковані Т-клітинами, а циклоспорин спричинює ураження нирок та рак. Новим та перспективним напрямом лікування реакцій відторгнення є досягнення ареактивності Т-клітин із застосуванням ліків, які блокують другий сигнал костимуляції, потрібний для нормального активування. Клінічно ефективні препарати з такою дією можуть бути дуже важливими для хірургів, що займаються трансплантацією.

Інші клінічні кореляції

З нагромадженням знань про імунну систему було описано понад 50 синдромів імунодефіциту, пов’язаних з порушеннями функції імунокомпетентних клітин. Такі зміни виявляються різними за важкістю станами – від помірного збільшення частоти інфекцій до важких, зазвичай смертельних випадків.

Злоякісна трансформація теж може відбутись на різних стадіях дозрівання лімфоцитів. Більша частина (якщо не всі) випадків хронічного лімфоїдного лейкозу пов’язані з неконтрольованою проліферацією В-лімфоцитів, хоча мієлома розвивається в разі пухлинної проліферації клонів зрілих плазматичних клітин. Деякі випадки гострого лімфоїдного лейкозу пов’язані з пухлинною трансформацією Т-клітин.

Синдром набутого імунодефіциту (СНІД), який сьогодні є однією з головних проблем людства, унікальний у тому, що ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) – ретровірус, що спричинює захворювання – приєднується до СВ4 та зумовлює значне зменшення кількості СВ4 Т-клітин хелперів. Втрата лімфоцитів хелперів призводить, відповідно, до порушення проліферації СВ8 та В-клітин з втратою імунної функції та загибелі від інфекцій, зумовлених непатогенною флорою, або злоякісних пухлин.

Матеріали для самоконтролю:

  1. Медіаторами імунної системи є всі нижчеперелічені речовини, за винятком:

А. ліберинів;            В. інтерлейкінів;             С. інтерферонів;           D. факторів некрозу пухлин;           Е. цитокінів.

  1. Рівень якого з підкласів ІgG підвищується при алергії:

А. Ig G2;     В. Ig G3;    С. Ig G4;     D. Ig G1;      Е. Ig G2 i Ig G3.

  1. РНК вірусу ВІЛ проникла всередину лейкоцита і за допомогою ферменту ревертази спричинила синтез у клітині вірусної ДНК. В основі цього процесу лежить:

А. Зворотна трансляція;  В. Конваріантна реплікація;  С. Дерепресія оперона;     D. Репресія оперона;      Е. Зворотна транскрипція.

  1. Імуноглобуліни в організмі людини реалізують гуморальну імунну відповідь на надходження чужорідних макромолекул — антигенів. За хімічною природою їхнього небілкового компонента вони належать до складних білків:

А. Глікопротеїдів;        В. Ліпопротеїдів;        С. Хромопротеїдів;

D. Нуклеопротеїдів;             Е. Металопротеїдів.

  1. Які з компонентів системи комплементу безпосередньо зумовлюють дегрануляцію тканинних базофілів, базофілів та еозинофілів, скорочують непосмуговані м’язи, збільшують проникність стінок капілярів:

А. С8, С9;    В. С4а, С2b;    С. СЗа, С5а;    D. С6,С7;    Е. СЗb, С4b.

  1. У калі новонародженої дитини, яка перебуває на природному вигодовуванні, виявили високий вміст імуноглобуліну А. Це пов’язано з:

А. Високим вмістом імуноглобуліну А у молоці матері;                   В. Підвищеним синтезом імуноглобуліну А;   С. Зниженим синтезом імуноглобуліну С;  D. Підвищеним синтезом імуноглобулінів А і М;     Е. Зниженим синтезом імуноглобуліну М.

  1. Які з перелічених цитокінів мають противірусну дію:

А. Інтерферони;       В. Колонієстимулювальні фактори росту;        С. Інтерлейкіни 2 і 5;       D. Трансформівні фактори росту;                Е Інтерлейкіни 1 і 8.

  1. Які імуноглобуліни забезпечують імунний захист новонароджених:

А. Ig A;      В. Ig G;      С. Ig E;       D. Ig M;        Е. Ig D.

  1. Зидовудин — противірусний препарат, який використовують у терапії СНІДу. Механізм його дії полягає у:

А. Інгібуванні реплікації ДНК ураженої вірусом клітини;                 В. Запобіганні проникненню вірусу в клітину; С. Інгібуванні зворотної транскриптази;        D. Інгібуванні біосинтезу білків;        Е. Руйнуванні зовнішньої мембрани вірусу.

  1. Під час обстеження пацієнта наСНІД було отримано два позитивних результати імуноферментного аналізу (ІФА). Який метод потрібно використати для виключення псевдопозитивного результату ІФА?

А. Полімеразну ланцюгову реакцію;     В. Люмінесцентний аналіз; С. Молекулярну гібридизацію;      D. Імунофлуоресценцію;             Е. Радіоімунний аналіз.

 

Рекомендована література:

1. Губський Ю.І. Біологічна хімія. – Київ-Тернопіль, 2007. – С. 528-545.

2. Гонський Я.І., Максимчук Т.П., М.І. Калинський. Біохімія людини. – Тернопіль: Укрмедкнига,  2002. – С. 530-544.

3. Клінічна біохімія/ За редакцією проф. О.Я. Склярова. – К.: Медицина, 2006.-С.347-370.

4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия,1998.-С.571-572.

5. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача, 1994. – С.355-366.

6. Мещишен І.Ф., Яремій І.М. Клініко-біохімічні ситуаційні задачі.-Чернівці: Медик, 2005.-84с.

7. Мещишен І.Ф. Задачі з біохімії та алгоритми їх розв’язування. – Чернівці: Медакадемія, 2001. – 152 с.

 

ЗАВАНТАЖИТИ

Для скачування файлів необхідно або Зареєструватись

БІОХІМІЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ (115.5 KiB, Завантажень: 5)

завантаження...
WordPress: 23.09MB | MySQL:26 | 0,488sec